HDAC INHIBITORS TARGET TRANSCRIPTION FACTORS DEREGULATED IN T-ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKAEMIA

Le Istone Deacetilasi (HDACs) sono enzimi coinvolti nel rimodellamento della cromatina. Negli ultimi anni è emerso come l’inibizione delle HDACs potrebbe essere utilizzata come strategia per ripristinare l’alterata regolazione epigenetica che si riscontra nei tumori. Infatti, gli inibitori delle HDAC (HDACi) inducono apoptosi, arresto del ciclo cellulare e differenziamento delle cellule tumorali, ma i meccanismi molecolari alla base di questi fenomeni rimangono poco chiari. La leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) è un tumore pediatrico caratterizzato dall’espansione clonale di progenitori linfoidi. Nonostante la maggioranza dei pazienti pediatrici affetti da T-ALL siano curati in modo efficace utilizzando gli attuali protocolli terapeutici, circa un quarto dei pazienti manifesta resistenza alla terapia o presenta ricadute e dunque emerge la necessità di nuovi approcci terapeutici. In questo studio abbiamo analizzato gli effetti degli HDACi nei confronti di sette fattori di trascrizione implicati nella patogenesi della T-ALL (NOTCH1, NOTCH3, c-MYB, TAL1, TLX1, TLX3 and LMO2) utilizzando sia linee cellulari stabilizzate, sia modelli murini di T-ALL precedentemente sviluppati nel nostro laboratorio a partire da cellule di pazienti. In particolare, ci siamo concentrati su fattori trascrizionali che identificano specifici sottogruppi di T-ALL (TAL/LMO, TLX1 e TLX3) e abbiamo incluso nell’analisi due membri della famiglia dei recettori Notch (NOTCH1 and NOTCH3) e c-MYB in virtù del loro ruolo oncogenico in questa patologia. Le analisi in vitro hanno evidenziato diversi meccanismi di regolazione dei vari fattori da parte degli HDACi. TAL1 e c-MYB risultano regolati a livello trascrizionale, NOTCH1 e NOTCH3 presentano una regolazione post-traduzionale e, nel caso di TLX 1 e TLX3, è presente una regolazione diretta della loro capacità trascrizionale. Gli effetti a livello di proteina si legano all’induzione di apoptosi e all’inibizione della proliferazione sia nelle linee cellulari, sia nelle cellule derivate da paziente e risultano essere parzialmente dovute alla down-modulazione di NOTCH1 e NOTCH3. In seguito siamo andati ad indagare la risposta in vivo di un HDACi in xenografts di T-ALL appartenenti a specifici sottogruppi genetici. E’ interessante notare che il trattamento ha avuto il maggiore risultato nelle PD-TALL8 (TLX1) e nelle PD-TALL16 (TLX3) rispetto alle PD-TALL12 e le PD-TALL9 (entrambe TAL/LMO). Infatti, il trattamento con HDACi negli xenografts di tipo TLX determina una riduzione dell’infiltrazione da parte delle cellule leucemiche nella milza e nel midollo mentre gli effetti ottenuti negli xenografts TAL/LMO risultano modesti o addirittura nulli. In conclusione, i dati ottenuti identificano i pazienti di T-ALL appartenenti ai sottogruppi TLX1 e TLX3 come potenziali candidati per il trattamento a scopo terapeutico con HDACi.