Children with Neurofibromatosis type 1 and Optic Pathway Glioma: a collaborative research to design innovative clinical trials based on functional outcomes

I gliomi delle vie ottiche (OPG) associati a neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) rappresentano il 10-15% dei gliomi a basso grado (LGG), che sono i tumori del sistema nervosa centrale più frequenti in età pediatrica. La strategia terapeutica attuale che prevede l’utilizzo di chemioterapia ha dimostrato dai dati dello studio europeo SIOP-LGG2004 NF1+ una sopravvivenza libera da malattia pari a circa 74.5% a cinque anni. Dai dati preliminari analizzati, tuttavia, gli esiti funzionali in termini di deficit visivo sono ancora poco studiati. I dati preliminari di funzionalità visiva, mostrano che l’acuità visiva migliora in 23% dei pazienti e fino a metà (46%) dei bambini trattati con chemioterapia presentano una visione compromessa alla fine del follow-up. Tali dati dimostrano che nonostante una buona sopravvivenza libera da malattia l’outcome visivo sia insoddisfacente e sottolineano l’importanza di documentare ed analizzare la funzionalità visiva quale end point primario. Non è chiaro quali possano essere i fattori che influenzano il rischio di perdita del visus e quali pazienti possano beneficiare dal trattamento chemioterapico attuale. Uno studio retrospettivo mono istituzionale, condotto durante la permanenza presso il centro di oncologia Institut Gustave Roussy (Francia), ha cercato di identificare la presenza di fattori radiologici distinti e associati a una diversa risposta alla chemioterapia nei bambini affetti da OPG e NF1. I dati dello studio dimostrano che la presenza di un glioma esteso alle regioni esterne alle vie ottiche (multicentrico) sia associato a una risposta meno favorevole alla chemioterapia. Un coinvolgimento delle regioni delle radiazioni ottiche (PLAN 4) sembra inoltre in parte responsabile di una prognosi peggiore. È possibile utilizzare i criteri radiologici identificati per confermare i dati dello studio pilota su casistiche più ampie. Un workshop multidisciplinare, condotto a livello europeo ha permesso di analizzare i dati clinici e radiologici di una popolazione selezionata di bambini con NF1 e OPG, rivedendo a priori e posteriori i fattori che possano influenzare le indicazioni alla chemioterapia o all’osservazione, con l’obiettivo di individuare possibili fattori di rischio per un deficit visivo da un lato e, dall’altro, i fattori associati a un possibile beneficio del trattamento chemioterapico. La funzione visiva iniziale, l’estensione del tumore, l’evoluzione clinica e radiologica sono i criteri sui quali è basata la selezione dei pazienti in diversi gruppi di rischio. Su questi criteri è stata elaborata una strategia terapeutica innovativa, che comprende un braccio osservazionale per i pazienti definiti a basso rischio (gruppo A) mentre una randomizzazione tra osservazione e trattamento è prevista per i pazienti del gruppo di rischio intermedio (gruppo B). Per i pazienti del gruppo B, randomizzati a ricevere il trattamento e per quelli ad alto rischio (gruppo C) candidati invece direttamente a ricevere il trattamento, una successiva randomizzazione a tre diversi bracci di chemioterapia comprendenti un braccio con una terapia biologica è stata elaborata grazie all’utilizzo di una metodologia statistica innovativa (MAMS). Tale metodologia statistica dovrebbe permettere di valutare in contemporanea più di due bracci di trattamento randomizzati e di scartare il peggiore (o selezionare il migliore), riducendo la numerosità necessaria per le risposte ai quesiti dello studio. Uno studio prospettico condotto dai colleghi nordamericani su bambini con NF1 e nuova diagnosi di OPG dovrebbe permettere di validare i fattori prognostici noti e/o individuare ulteriori possibili fattori che influenzano le indicazioni al trattamento e l’outcome visivo. Il gruppo europeo sta valutando la partecipazione a tale studio che arruolerà i pazienti nei prossimi 2-3 anni, con l’obiettivo di implementare i criteri di rischio proposti nello studio europeo futuro. Infine è stato presentato il lavoro collaborativo di stesura delle linee guida proposte, in corso di approvazione dal gruppo europeo, per la valutazione standardizzata della funzionalità visiva e l’interpretazione clinica e statistica dell’outcome visivo, principale end-point funzionale proposto nel prossimo studio in bambini affetti da NF1 e OPG.