Investigating myopathic causes of rhabdomyolysis

La rabdomiolisi è un evento patologico acuto e talvolta grave, caratterizzato da rapida necrosi e distruzione del tessuto muscolare striato alla quale corrisponde clinicamente dolore e debolezza muscolare ed emissione di urine scure. I meccanismi che portano alla rabdomiolisi sono vari e differenti ma condividono alterazioni comuni quali la disfunzione delle pompe Na+/K+ e Ca2+ ATPAsi, e la rottura del sarcolemma, che a loro volta determinano alterazioni dell’omeostasi del calcio, disfunzione mitocondriale, attivazione di proteasi, riduzione della disponibilità di ATP e, complessivamente, apoptosi cellulare e rabdomiolisi. La corretta identificazione della causa sottostante è di estrema importanza per una corretta informazione al paziente a fini prognostici (rischio di ricorrenza) e per il counseling genetico familiare. Nonostante l’applicazione di estesi work up diagnostici, non è sempre facile determinare se alla base di un episodio di rabdomiolisi vi sia una patologia genetica o se sia esclusivamente conseguenza di uno sforzo, di un episodio infettivo o dell’effetto di un tossico. L’obiettivo principale del presente studio è stato, pertanto, definire l’iter diagnostico ottimale in caso di rabdomiolisi, al fine di proporne uno aggiornato, completo, razionale ed economico che includa le più recenti nozioni e tecniche. Abbiamo inizialmente valutato l'iter diagnostico utilizzato ad oggi nei pazienti che presentano rabdomiolisi, in un ampio studio retrospettivo che ha incluso 208 pazienti (aim 1). Abbiamo quindi studiato le caratteristiche cliniche, radiologiche e molecolari di una causa genetica di rabdiomiolisi di recente identificazione, la miopatia da mutazoine nel gene CASQ1 (aim 2). Abbiamo in seguito valutato lo spettro clinico della distrofia dei cingoli tipo 2 E (LGMD2E), valutando il rischio di rabdomiolisi in tale patologia (aim 3). Abbiamo poi dimostrato il ruolo di EMG con test provocativi (Long Exercise Test) come test sensibile e specifico utilizzabile in pazienti affetti da rabdomiolisi, in particolare nella glicogenosi tipo 5 (aim 4). Abbiamo infine creato un pannello di geni che dovrebbe essere studiato mediante Next Generation Sequencin (NGS) in pazienti affetti da rabdomiolisi (aim 5). In conclusione, con le evidenze raccolte nel presente studio, proponiamo un nuovo algoritmo diagnostico per le rabdomiolisi. In tale algoritmo le caratteristiche cliniche e pochi test di primo livello (esami ematochimici, EMG, profilo delle acilcarnitine, “grip test”) permettono di escludere le cause più frequenti o trattabili. Tale algoritmo permetterà di contenere i costi ed ottimizzare i tempi della diagnosi, e auspicabilmente aumenterà il rate di diagnosi etiologiche della rabdomiolisi, un evento grave e con un notevole impatto sulla vita dei pazienti ma che ad oggi resta scarsamente diagnosticato.