Pattern di utilizzo e sicurezza cardiovascolare dei triptani nella pratica clinica

La presente tesi di dottorato ha avuto come oggetto lo studio delle modalità di utilizzo ed il profilo di sicurezza cardiovascolare (CV) post-marketing degli agonisti selettivi dei recettori 5HT1b/d, una classe di specifici agenti antiemicranici, comunemente chiamati “triptani”. Al fine di descrivere le modalità di prescrizione dei triptani in un ampio campione della popolazione italiana, è stata analizzata la banca dati regionale di Assistenza Farmaceutica Territoriale dell’Emilia-Romagna. Tutti i pazienti che durante il 2007 avevano ricevuto almeno una prescrizione contenente un triptano (N=34915) sono stati osservati per i 12 mesi successivi alla data di prima prescrizione. Sulla base dell’esposizione al farmaco nei 12 mesi precedenti al reclutamento, gli utilizzatori prevalenti sono suddivisi in due distinte popolazioni, new users (N=18104) e already in treatment (N=16811), le quali sono state successivamente confrontate in termini di frequenza di utilizzo del farmaco e percentuale di soggetti che ricevevano co-prescrizioni di farmaci CV, utilizzate come proxy di un potenziale rischio vasocostrittivo o una controindicazione assoluta verso la terapia con triptani. I risultati dell’analisi hanno permesso di stimare l’incidenza e la prevalenza annuale d’utilizzo dei triptani nella popolazione generale (0,4% e 0,8% rispettivamente), mettendo in luce, inoltre, importanti differenze fra new users e i pazienti already in treatment. Questi ultimi, che possono essere considerati come pazienti più “familiari” al trattamento, mostravano una frequenza d’uso marcatamente più elevata rispetto ai new users e, in particolare, una percentuale significativamente più elevata di soggetti che assumevano >180 unità posologiche/anno, quindi potenzialmente affetti da cefalea cronica correlata all’ uso eccessivo di triptani (0.3% vs 15,3%; p<0,001). Anche i pazienti che ricevevano una co-prescrizione CV erano più spesso presenti fra i pazienti already in treatment (12% vs 27,6%; p<0,001). Pertanto, sulla base delle evidenze raccolte, sarebbero auspicabili interventi informativi ad hoc al fine di promuovere l’appropriatezza prescrittiva e l’uso sicuro di questi farmaci antiemicranici, raccomandando ai medici prescrittori un monitoraggio periodico dei pazienti. Allo scopo di mettere in evidenza eventi di natura CV rari, non noti o poco documentati rispetto alla terapia con triptani, sono state analizzate le segnalazione di sospetta reazione avversa a farmaco presenti nel database internazionale del Food and Drugs Administration_Adverse Event Reporting System (FDA_AERS). Per l’estrazione delle segnalazioni di possibile interesse è stato applicato uno specifico processo di data-mining basato sui seguenti passaggi: rimozione dei duplicati, mappatura dei farmaci tramite la classificazione ATC, estrazione degli eventi CV secondo la classificazione MedDRA, applicazione del Reporting Odds Ratio (ROR) e successivo aggiustamento statistico per la concomitante assunzione di farmaci CV (proxy grezzo di un disturbo CV di base). In tal modo sono stati evidenzati tutti gli eventi CV che venivano segnalati più frequentemente in associazione ad un qualsiasi triptano rispetto a tutti i restanti farmaci presenti nel database. L’analisi si è basata su oltre due milioni di segnalazioni inserite nel database fra il 2004 ed il 2010. Tra i 7808 report riguardanti almeno un triptano, l’applicazione del ROR ha evidenziato una possibile relazione fra l’assunzione di un triptano ed una serie di eventi che potevano essere considerati inattesi rispetto alla terapia con questi farmaci: eventi di natura cerebrovascolare, aneurismi e dissezioni, ed eventi correlati alla gravidanza. Sulla base di questi risultati, nel successivo studio è stato possibile focalizzare l’attenzione sui soli eventi cerebrovascolari messi precedentemente in evidenza, allo scopo di acquisire maggiori informazioni sulla relazione tra farmaco ed evento. L’analisi, effettuata sullo stesso dataset del precedentemente studio, si è basata sull’applicazione di due differenti approcci: i) una case-by-case analysis riguardante le segnalazioni di uno specifico evento giudicato d’interesse (approccio quantitativo); ii) la selezione di un cluster di eventi cerebrovascolari, tramite la classificazione MedDRA, ed il calcolo del ROR riguardo l’esposizione a triptani, stratificato ed aggiustato statisticamente sulla base di variabili potenzialmente confondenti/modificanti (approccio quantitativo). I risultati dell’analisi qualitativa hanno dimostrato un ruolo possibile dei triptani nell’insorgenza/esacerbazione di un evento cerebrovascolare raro quale la dissezione dell’arteria carotide. Inoltre, l’analisi quantitativa ha permesso di mettere in evidenza alcune sottopopolazioni di utilizzatori che potrebbero essere potenzialmente esposte ad un maggior rischio di accidenti cerebrovascolari correlati all’assunzione di triptani (i.e. 18-44 anni ed utilizzatori di estrogeni/contraccettivi). Tali risultati, potranno essere utilizzati come ipotesi da testare attraverso successivi studi epidemiologici su larga scala che saranno utili a meglio definire il profilo di sicurezza di questi farmaci.