Lipoprotein-associated phospholipase A2 Mass and Activity and PLA2G7 gene polymorphisms as Markers for Cardiovascular Risk Stratification In High Risk Coronary Artery Disease Patients.

Premesse: La lipoproteina associata alla fosfolipasi A2 (Lp-PLA2), che è secreta da diversi tipi di cellule (monociti, macrofagi e linfociti T) e che nel plasma è associato alle lipoproteine a bassa densità (LDL), mantiene ancora una funzione controversa nel processo eziopatogenico dell’aterosclerosi. Se da un lato l’induzione da lei mediata della degradazione di fosfolipidi infiammatori in LDL suggerisce proprietà anti-aterogeniche, la produzione di specie pro-infiammatorie (lysoPC e NEFA) sosterrebbe un ruolo pro-aterogenico. Obiettivo: Ho cercato di studiare se l’enzima Lp-PLA2 è capace di predire gli eventi cardiovascolari (CV) in uno studio prospettico di coorte andando a indagare se i valori di massa e di attività corrispondevano con le stime prognostiche nei pazienti ad alto rischio coronarico Ho anche analizzato l'associazione di tre polimorfismi (Arg92His, Ile198Thr, Ala379Val) e degli aplotipi correlati al locus PLA2G7 negli stessi pazienti, e rapportato i valori plasmatici di massa e attività enzimatica di LpPLA2 per valutare se la presenza o meno di queste variazioni genotipiche possano essere a loro volta predittive nella sopravvivenza a lungo termine. Metodi: Valori di massa e attività di Lp-PLA2 sono stati misurati in 749 pazienti dello studio GENICA (Genetic and ENvironmental factors InCoronary Atherosclerosis ), sottoposti ad angiografia coronarica e seguiti in lungo follow-up monitorandone l’incidenza degli eventi cardiovascolari. I pazienti sono stati classificati in base al titolo di Lp-PLA2, ed è stato determinato il miglior cut-off utile nel predire le mortalità CV e gli eventi (MACE). Infine ho analizzato l'associazione di tre polimorfismi (Arg92His, Ile198Thr e Ala379Val) e gli aplotipi correlati al locus PLA2G7 con gli stessi livelli di attività e di massa di LpPLA2 ed è stata valutata la sopravvivenza a lungo termine nella stessa coorte di pazienti ad alto rischio. Risultati: I dati completi di follow-up sono stati ottenuti nel 78% dei pazienti con un follow-up mediano di 7,2 anni. I pazienti con alta Lp-PLA2 dimostravano una peggior sopravvivenza per end-point morte (17,64% vs 8,4%, rispettivamente, p = 0,1) e inoltre una maggiore incidenza di MACE (33,3% vs 20,5%, rispettivamente, p = 0,023) rispetto a quelli con bassa attività di Lp-PLA2. I polimorfismi 92His e 198Thr si sono dimostrati associati ad un modesto cambiamento nell’attività plasmatica di LpPLA2. Tuttavia, questi alleli non sono associati a significative differenze nella sopravvivenza a lungo termine. Conclusioni: L'analisi effettuata per correggere lo squilibrio della distribuzione delle variabili tra i pazienti con bassa e alta Lp-PLA2 tramite il Propensity Score ha, in qualche modo, ridotto il ruolo di Lp-PLA2 massa per la previsione di eventi cardiovascolari e ma confermando il ruolo dell’attività enzimatica di Lp-PLA2 come variabile indipendente predittiva per MACE. L'approccio genetico invece mi ha permesso di considerare che almeno due varianti polimorfiche come 92His e 198Thr sono associate a un cambiamento modesto nell’attività plasmatica di Lp-PLA2. Tuttavia, questi alleli non sono associati alla prognosi di malattia coronarica né alle sopravvivenze a lungo termine.