New insights in cisplatin-resistance: role of metabolic reprogramming in cancer cells

Il cisplatino è uno dei più potenti agenti antitumorali utilizzati nel trattamento di vari tumori solidi. L’insorgenza di fenomeni di resistenza al farmaco è uno dei fattori che ne limita l’utilizzo in terapia e compromette gravemente l’efficacia del trattamento. Nonostante numerosi studi siano stati condotti negli ultimi anni, i meccanismi molecolari coinvolti nella resistenza al cisplatino non sono ancora stati completamente elucidati. Recentemente è stato dimostrato che un ruolo chiave nella risposta cellulare ai farmaci antitumorali è svolto da una riprogrammazione del metabolismo cellulare, indicando le vie metaboliche come potenti mediatori della resistenza ai trattamenti chemioterapici. Studi precedentemente condotti nel nostro laboratorio su cellule di carcinoma ovarico avevano già dimostrato uno shift metabolico verso la glicolisi e alterazioni a livello di funzionalità/morfologia mitocondriale nei cloni resistenti al cisplatino (C13). L’obiettivo di questo lavoro quindi è stato quello di studiare i pathways del metabolismo lipidico e della glutammina allo scopo di ottenere una caratterizzazione più completa del profilo metabolico delle cellule resistenti. Per questo studio sono stati utilizzati diversi modelli cellulari di tumore ginecologico e diverse linee cellulari di tumore mammario triplo negativo, sensibili e resistenti al cisplatino. È importante sottolineare come glicolisi aerobica, riprogrammazione mitocondriale e del metabolismo lipidico non sono vie indipendenti, ma cooperano per sostenere l’omeostasi cellulare e consentire la sopravvivenza delle cellule in ambienti ostili, indotti anche da farmaci chemioterapici. Caratterizzare il profilo metabolico delle cellule e le interconnessioni tra i diversi pathways è essenziale per l’identificazione di target molecolari tumore-resistente specifici sfruttabili per approcci farmacologici innovativi. I risultati ottenuti indicano come le cellule resistenti al cisplatino presentino una alterazione dell’omeostasi lipidica che induce un significativo accumulo intracellulare di lipidi; inoltre gli studi preliminari riguardanti il ruolo della glutammina indicano come la sopravvivenza delle cellule resistenti sia particolarmente dipendente dal metabolismo di questo aminoacido. Da questo studio, e da precedenti osservazioni del nostro laboratorio, sono stati identificati diversi possibili target metabolici specifici delle cellule cisplatino-resistenti, sia a livello di vie metaboliche lipidiche sia a livello mitocondriale. Questo lavoro si inserisce nel panorama di ricerca volto ad approfondire le specifiche dipendenze metaboliche di tumori cisplatino-resistenti. I risultati ottenuti potranno fornire nuovi target terapeutici sfruttabili al fine di superare la resistenza al cisplatino e migliorare l’efficacia dell’attuale trattamento chemioterapico.