The Phosphatidylinositol 3-Kinase p85alpha is the physical link between cAMP-PKA and retinoic receptor trasduction pathways.

I membri della famiglia di proteine della fosfoinositide-3-OH chinasi (PI3K) sono spesso coinvolti nella regolazione di vari processi cellulari, come la sopravvivenza, la crescita, la proliferazione e la motilità, e rappresentano alcune fra le proteine più mutate nei tumori (Bunney T.D. e Katan M., 2010). Numerosi studi sui meccanismi molecolari coinvolti nella trasduzione del segnale della PI3K hanno dimostrato che la subunità regolativa della PI3K, p85α, è responsabile di molte interazioni proteina-proteina. Attraverso il dominio inter-SH2 (iSH2), la p85αPI3K interagisce con la subunità catalitica della PI3K, p110PI3K (Klippel A. et al, 1993), mentre con i domini SH3 e SH2 interagisce con tirosin-chinasi, proteine adattatrici, recettori nucleari e con la Protein-Chinasi A (PKA) (Hellyer N.J. et al, 1998; McGlade C.J. et al., 1992; Ciullo I. et al., 2001; Cosentino C. et al., 2007). Nonostante sia stato largamente studiato il ruolo del dominio SH2 della p85αPI3K nella trasduzione del segnale, la funzione del dominio SH3 è ancora poco chiara. L’Acido Retinoico (RA) è un derivato della vitamina A che regola la crescita cellulare, la differenziazione e l’apoptosi (DeLuca L.M., 1991; Sporn M.B e Roberts A.B., 1994), e per questo motivo si presenta come farmaco promettente per il trattamento e la prevenzione di numerosi tumori, compreso il carcinoma della mammella (Veronesi U. et al., 1999; Dragnev K.H. et al., 2000; Guruswamy et al., 2001; del Rincòn S.V. et al., 2003). Recentemente è stato dimostrato che il RA esercita un’azione rapida e non genomica sulla via di segnalazione della PI3K attraverso un meccanismo che prevede la formazione di un complesso stabile fra il recettore per l’acido retinoico (RARα) e p85αPI3K, che avviene anche in assenza di ligando (Masià S. et al., 2007). È stato identificato un residuo (Ser83) adiacente al dominio SH3 N-terminale della p85αPI3K, critico per la progressione del ciclo cellulare e la sopravvivenza 6 delle cellule epiteliali normali. La Ser83 della p85αPI3K è fosforilata dalla PKA in vivo e in vitro, e questa fosforilazione influenza la capacità del dominio SH3 di interagire con diversi partner, come il recettore per gli estrogeni, la subunità regolativa RIIβ della PKA e p21/Ras (Cosentino C. et al., 2007; De Gregorio G. et al., 2007). Potenzialmente, tutti i recettori in grado di legare la p85αPI3K possono cooperare con la via del segnale della PKA attraverso la fosforilazione della Ser83 (Cosentino C. et al, 2007). Questo studio dimostra l’esistenza di un complesso ternario costituito da RARα/PI3K/P-FAK nella linea cellulare tumorale di mammella MCF7, che è finemente regolato dalla fosforilazione della Ser83 della p85αPI3K e dal trattamento con l’Acido Retinoico. La Ser83 rappresenta pertanto un interessante sito di convergenza fra diverse vie di trasduzione del segnale (cAMP-PKA, RA e FAK), ed è un importante regolatore della proliferazione e della capacità migratoria delle cellule MCF7.