Quantification of Cerebral Hemodynamic from Dynamic Susceptibility Contrast - Magnetic Resonance Imaging Technique

Abstract La Risonanza Magnetica (RM) è una tecnica di imaging medico che viene utilizzata in radiologia sia per le strutture anatomiche sia per le funzionalità del corpo umano. Grazie all’elevata risoluzione spaziale di cui dispone e al notevole livello di contrasto tra le differenti tipologie di tessuto, la RM è diventata lo strumento per la generazione di immagini anatomiche più diffuso. Negli ultimi decenni, la RM è stata oggetto di studi approfonditi e notevoli sviluppi, tanto che oggi sono disponibili macchinari ad elevate prestazioni e un ampio numero di protocolli d’acquisizione differenti. Di conseguenza, la RM ha cominciato a essere utilizzata anche per studi funzionali. Attualmente, la Tomografia ad Emissione di Positroni (PET) è la tecnica di riferimento per gli studi funzionali, ma la RM sta diventando una valida alternativa grazie alla sua maggiore risoluzione spaziale, alla sua maggiore diffusione e al fatto che non utilizza radiazioni ionizzanti nocive. Attualmente, la risonanza magnetica di perfusione che ricorre all’uso di un agente di contrasto esogeno, come il gadolinio, è la tecnica più interessante per lo studio quantitativo dell’emodinamica. La Dynamic Susceptibility Contrast - Magnetic Resonance Imaging (DSC-MRI) permette di ricavare importanti parametri emodinamici che ricoprono un ruolo chiave nello studio di svariate patologie, quali la neoplasia cerebrale, l’ischemia, l’infarto, l’epilessia, la demenza e la schizofrenia. Per caratterizzare il segnale ottenuto con la DSC-MRI viene generalmente utilizzato un modello basato sulla teoria dei traccianti non diffusibili (la teoria della diluizione). Basandosi sulle ipotesi che il tracciante sia intravascolare, che la barriera emato-encefalica sia intatta e che non ci sia ricircolo di tracciante, il modello permette di ricavare il Volume Ematico Cerebrale (CBV), il Flusso Ematico Cerebrale (CBF) e il Tempo Medio di Transito (MTT). I passaggio chiave per la stima di tali parametri è la quantificazione della funzione residuo, che presenta tuttavia alcuni problemi. In questa tesi saranno trattati i più importanti tra essi: • la necessità di ricavare la Funzione d’Ingresso Arteriale (AIF), che rappresenta l’andamento nel tempo della concentrazione di tracciante nei vasi che irrorano il tessuto; • la necessità di ricorrere ad un’operazione di deconvoluzione per ricavare la funzione residuo. La AIF è solitamente ricavata selezionando alcuni pixel che rappresentano i vasi arteriali principali direttamente sulle immagini di RM. La selezione dei pixel può essere fatta sia manualmente da un radiologo sia tramite un algoritmo di selezione automatica. Recentemente sono stati proposti numerosi algoritmi per svolgere tale compito, ma non si è ancora raggiunto uno standard. In questo lavoro il problema relativo all’estrazione della AIF viene discusso approfonditamente. Si propone un nuovo metodo per la selezione dei pixel arteriali che combina le informazioni anatomiche con l’analisi del segnale DSC-MRI. L’algoritmo è testato su dati simulati e confrontato con i più interessanti algoritmi proposti in letteratura. Successivamente viene applicato anche su dati reali e confrontato con la AIF ottenuta tramite selezione manuale al fine di valutare l’impatto che la scelta della AIF ha sulla stima dei parametri CBF, CBV e MTT. Il metodo proposto ha dimostrato di essere in grado di ricostruire la AIF originale, fornendo sia stime accurate che intervalli di confidenza molto stretti. Inoltre ha dimostrato di essere robusto nei confronti di diversi livelli di rumorosità nei dati, contribuendo quindi all’aumento della riproducibilità nello studio dell’emodinamica cerebrale. Infine, le AIF ottenute tramite il nuovo algoritmo hanno permesso di effettuare diagnosi più accurate rispetto a quelle ottenute tramite selezione manuale. Un altro passaggio critico per l’analisi dei dati DSC-MRI è rappresentato dall’operazione di deconvoluzione necessaria per la stima della funzione residuo. I problemi in quest’ambito sono legati sia ai problemi intrinseci della deconvoluzione (ad esempio il fatto che è un problema matematico mal condizionato e mal posto), sia ad aspetti dovuti al fatto che si tratta di un sistema fisiologico (ad esempio vincoli di non negatività). Inoltre, la possibile presenza di dispersione e ritardo nella AIF costituisce un’altra importante fonte di errore per la stima della funzione residuo. Ad oggi, i metodi di deconvoluzione più diffusi sono la Singular Value Decomposition (SVD) e la block-Circulant Singular Value Decomposition (cSVD). La SVD è storicamente il primo metodo proposto per lo studio dei dati DSC-MRI e rappresenta ancora il metodo di riferimento in quest’ambito. La cSVD è invece la naturale evoluzione della SVD, proposta per eliminare i problemi dovuti al ritardo nella AIF che caratterizzano la SVD. Numerosi metodi sono stati proposti negli anni in letteratura. Tra i vari, citiamo la Nonlinear Stochastic Regularization (NSR), che permette di tener conto sia dei vincoli di non negatività sia della regolarità della funzione residuo. In questo lavoro si presenta un nuovo metodo di deconvoluzione. La Population Deconvolution (PD) che analizza contemporaneamente un ampio numero di voxel simili sfruttando un approccio di popolazione, quindi migliorando la qualità dei dati utilizzati per l’operazione di deconvoluzione. Il metodo PD è stato validato su dati simulati e confrontato sia con la SVD che con la cSVD. PD riesce a ricostruire funzioni residuo che risultato credibili e fisiologiche in quanto presentano oscillazioni poco ampie e più smorzate rispetto a quelle presenti nelle funzioni residuo ottenuto con la SVD e la cSVD. PD permette inoltre di ricavare stime accurate di CBF, sia in presenza che in assenza di dispersione nella AIF, fornendo risultati migliori rispetto alla SVD e alla cSVD. PD, SVD e cSVD sono stati inoltre utilizzati per l’analisi di dati reali e sono stati confrontati anche con NSR. Le mappe di CBF e MTT ottenute tramite PD presentano un livello di contrasto migliore rispetto a quelle ottenute con SVD e cSVD, enfatizzando maggiormente le aree caratterizzate da un diverso flusso ematico. Anche le mappe ottenute tramite NSR presentano un alto livello di contrasto, risultando però più rumorose rispetto a quelle ottenute tramite PD. Si è inoltre introdotto un nuovo indicatore fisiologico, l’indice di lateralità, che permette di fornire una rappresentazione grafica e di integrare le informazioni contenute nelle mappe di CBF e MTT. NSR fornisce valori di lateralità molto ampi, evidenziando notevolmente le zone caratterizzate da diversi flussi ematici. Tuttavia, l’individuazione delle aree colpite dalla patologia è resa difficoltosa dal fatto che anche le aree sane sono caratterizzate da ampi indici di lateralità. L’opposto si verifica considerando gli indici di lateralità ottenuti tramite SVD o cSVD; in questo caso l’individuazione delle aree malate è resa difficile dal fatto che gli indici forniti sono molto piccoli. PD invece permette di ottenere degli indici di lateralità che evidenziano le aree malate più di quanto non facciano SVD o cSVD, ma con valori meno ampi rispetto a NSR, soprattutto nelle regioni sane. In questo modo, PD permette di ottenere diagnosi più accurate. Infine, in questo lavoro viene presentato un ulteriore promettente metodo di deconvoluzione, chiamato DNP. A differenza di PD, che deve essere utilizzato per l’analisi di un elevato numero di voxel a causa dell’approccio di popolazione, DNP è un metodo di deconvoluzione di singoli voxel, quindi può essere applicato anche all’analisi di regioni contenenti pochi voxel. L’aspetto più interessante del metodo DNP è che permette di tenere conto sia del fatto che la funzione residuo deve essere continua, sia del fatto che un sistema fisiologico è, naturalmente, BIBO stabile. Inoltre, tale metodo permette di stimare anche il ritardo normalmente presente nella AIF, migliorando la precisione nella stima della funzione residuo. Dato che il metodo è ancora in fase di sviluppo, nella tesi sono riportati solo dei risultati preliminari. Tali risultati mostrano che DNP è in grado di fornire stime di CBF più accurate rispetto a SVD e cSVD, sia in presenza che in assenza di dispersione e ritardo. Inoltre, le funzioni residuo ottenute tramite DNP non presentano valori negativi e le oscillazioni non fisiologiche generalmente presenti nei risultati forniti da SVD e cSVD. D’altro canto, DNP presenta ancora dei problemi, il più importante dei quali è il calcolo del ritardo nella AIF, poco preciso e generalmente sovrastimato, soprattutto in presenza di dispersione. Inoltre, DNP non riesce ancora a caratterizzare bene l’andamento della funzione residuo. Un altro problema non ancora risolto è legato alla stima degli iper-parametri. Infatti questo aspetto richiede alcuni passaggi non lineari che incrementano notevolmente i tempi di calcolo necessari all’algoritmo. In conclusione, anche se presenta ancora numerosi limiti nella fase di analisi del segnale, la DSC-MRI sta diventando uno strumento molto importante sia nella pratica clinica che nella fase di ricerca medica. Gli algoritmi di selezione della AIF e di deconvoluzione che sono stati proposti in questa tesi permettono di migliorare l’informazione clinica e scientifica che si può ottenere dall’analisi dei dati ottenuti tramite DSC-MRI.