Muscle mitochondria dysfunctions in Spinal and Bulbar Muscular Atrophy

L’Atrofia Muscolare Spino-Bulbare (SBMA), anche nota come malattia di Kennedy, è un disordine X-linked recessivo, che colpisce solo i soggetti di sesso maschile, caratterizzato dalla perdita dei motoneuroni inferiori del midollo spinale e del tronco encefalico. I pazienti, inoltre, possono presentare segni di insensibilità agli androgeni come la ginecomastia, la ridotta fertilità e l’atrofia testicolare. Essa è dovuta all’espansione del tratto polimorfico CAG presente nel primo esone del gene codificante per il recettore degli androgeni (AR), che risulta in un tratto poliglutamminico più lungo nella proteina tradotta. Lavori recentemente pubblicati suggeriscono che il muscolo gioca un ruolo primario nella patogenesi della malattia di Kennedy e che ci sono alterazioni mitocondriali in cellule neuronali, topi knock-in e pazienti SBMA. Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare l’effetto dell’espressione del recettore per gli androgeni mutato su alcuni parametri mitocondriali nel tessuto muscolare di 19 pazienti SBMA rispetto a 18 controlli di pari età e sesso. Nel muscolo SBMA, i livelli proteici di AR erano significativamente raddoppiati nei nuclei e significativamente dimezzati sia nel lisato totale che nella frazione citosolica rispetto ai controlli. L’alterata distribuzione del recettore per gli androgeni nel muscolo SBMA era associata ad una riduzione della massa mitocondriale di circa il 30-40%, misurata come: numero di copie di DNA mitocondriale, attività della citrato sintasi e area positiva all’attività dell’NADH-DH con un intenso segnale blu in sezioni trasversali di muscolo colorate per tale enzima. L’attività dei complessi della catena respiratoria, normalizzata per quella della citrato sintasi, è risultata normale. Questa riduzione della massa mitocondriale non è associata né ad una riduzione della biogenesi mitocondriale né agli elevati indici di atrofia ed ipertrofia, ma ad un’aumentata degradazione mitocondriale attraverso la mitofagia, misurata mediante analisi biochimiche e morfologiche. Per spiegare l’attivazione del processo mitofagico nel tessuto muscolare SBMA, abbiamo valutato la composizione lipidica delle membrane mitocondriali attraverso la spettrometria di massa. Abbiamo trovato un’omogenea riduzione del 50% di tutte le specie molecolari di cardiolipina nelle membrane mitocondriali SBMA, associata ad un aumento, probabilmente compensatorio, della quantità di fosfatidiletanolammina e fosfatidilserina, rispettivamente di 1.5 e 2 volte. La riduzione della quantità di cardiolipina era associata ad una riduzione dei livelli di espressione del gene per la cardiolipina sintasi, coinvolto nella biosintesi della cardiolipina immatura. In conclusione, per la prima volta noi abbiamo mostrato un meccanismo causa-effetto di accumulo del recettore mutato nei nuclei del tessuto muscolare dei pazienti collegato ad una riduzione della massa mitocondriale, associata ad un’alterazione della struttura delle membrane mitocondriali. Successivi studi saranno necessari per spiegare l’esatto meccanismo alla base di queste anomalie. Dato il ruolo centrale dei mitocondri nella bioenergetica e nell'apoptosi, vale la pena considerare il miglioramento della funzione mitocondriale come un possibile approccio terapeutico per la malattia di Kennedy.