Synthesis, quality control and pharmacological studies of 99mTc- and 188Re- radiopharmaceuticals for imaging and therapy

La ricerca nella disciplina radiofarmaceutica ha come obiettivo primario lo sviluppo di composti contenenti isotopi radioattivi per applicazioni di tipo diagnostico e/o terapeutico. Il tecnezio-99m è gamma emettitore dotato di ottime proprietà sia chimiche che nucleari, che ne giustificano l’enorme impiego nella diagnostica per “imaging” in medicina nucleare. E’ inoltre disponibile nella specie pertecnetato grazie al generatore 99Mo/99mTc, che per la sua reperibilità ed economicità è presente in quasi tutti gli ospedali. Il renio-188 invece è un radionuclide beta-meno emettitore, particolarmente interessante per il potenziale trattamento radioterapico dei tumori. Anch’esso viene prodotto mediante un generatore, rendendo dunque possibile un suo impiego nei reparti di medicina nucleare. La marcatura con un tracciante radioattivo di biomolecole con affinità recettoriale si inserisce nel settore della produzione di radiofarmaci target-specifici. In particolare questa strategia deve portare all’ottenimento di specie stabili in vivo e non deve alterare la loro biospecificità. Il metodo di marcatura deve quindi essere studiato in funzione della biomolecola in esame, e successivamente devono essere effettuati studi di binding recettoriale e di biodistribuzione in vivo per confermare la capacità della specie marcata di accumularsi a livello dell’organo o delle cellule bersaglio. Questo lavoro di tesi affronta la produzione di radiofarmaci recettore-specifici attraverso lo studio di due biomolecole, derivati della somatostatina e acido ialuronico. La prima parte del lavoro riguarda la marcatura indiretta di due dicarba-analoghi della somatostatina, CIF e CIN, derivatizzati con il set chelante PN2S. Nel capitolo 2 vengono riportati i due protocolli di marcatura adottati, che prevedono l’impiego di due diversi centri metallici: 99mTc-oxo per il peptide CIN-PN2S e 99mTc –tricarbonile per il peptide CIF-PN2S. Successivamente sui complessi ottenuti sono stati eseguiti gli studi di stabilità e biodistribuzione in animali, i cui risultati sono discussi nel capitolo 3. Il complesso [CIF-PN2S-99mTc(CO)3-DMTC] ha dimostrato mantenere la specificità per gli organi esprimenti recettori per la somatostatina. La seconda parte di questo lavoro invece si è concentrata sulla marcatura diretta con 188Re di acido ialuronico quale agente direzionante per il fegato. Al fine di valutare il possibile impiego terapeutico del complesso ottenuto, sono stati eseguiti studi di stabilità e farmacocinetiche di 188Re-HA riportate nel capitolo 4. Successivamente, sono state prese in esame la tossicità e la dosimetria legate alla somministrazione del composto marcato, per poi studiarne l’effetto terapeutico su modelli animali con tumore epatico. I risultati incoraggianti di questo studio, riportati nel capitolo 5, ci hanno indotto a prendere in esame acidi ialuronici a diversi pesi molecolari (5, 10, 200 e 500 kDa), per verificare se potessero offrire dei vantaggi rispetto all’HA precedentemente utilizzato dal punto di vista dell’accumulo nell’organo bersaglio. Come riportato nel capitolo 6, i derivati ad elevato peso molecolare una volta marcati direttamente con 188Re, sottoposti ai successivi studi di stabilità e di biodistribuzione in animali sani, hanno evidenziato come l’accumulo di HA a livello epatico sia maggiore rispetto all’acido ialuronico (70 kDa) utilizzato nei trattamenti terapeutici, risultando così vantaggiosi poiché permettono di ridurre ulteriormente l’esposizione dei tessuti non target al danno da radiazione.