On-Line Filtering Algorithms for Continuous Glucose Monitoring

Il diabete è una malattia cronica caratterizzata dell’impossibilità da parte del pancreas di produrre insulina (diabete di Tipo-1) o dal malfunzionamento sia nella secrezione insulinica che nell’azione che essa svolge (diabete di Tipo-2). Come risultato, nel soggetto diabetico il livello glicemico nel sangue può oltrepassare il range di normalità, portando a diverse complicazioni sia a breve che lungo termine. Dal punto di vista quantitativo, il diabete sta assumendo proporzioni di tipo epidemico, con una stima di oltre 220 milioni di individui in tutto il mondo affetti da questa patologia (1 adulto ogni 20, il 95% dei quali è affetto da diabete di Tipo-2), numero che le previsioni indicano crescere a 366 milioni entro il 2030. La terapia convenzionale per il suo trattamento è basata su iniezioni sottocutanee di insulina, le cui dosi sono calcolate ed aggiustate mediante automonitoraggio della glicemia (Self Monitoring Blood Glucose, SMBG), che consiste in 3-4 misurazioni pungi-dito al giorno. Purtroppo, il SMBG non è in grado di identificare tutte le escursioni glicemiche al di fuori del range di normalità che si possono verificare durante la vita quotidiana. Per questo motivo, all’inizio del XXI secolo sono stati sviluppati dei nuovi dispositivi che consentono di effettuare il monitoraggio (quasi) in continuo (ovvero una misurazione ogni 1-5 minuti) della concentrazione glicemica, comunemente chiamato Continuous Glucose Monitoring (CGM). Come verrà introdotto nel Capitolo 1, i dispositivi CGM posso essere considerati, potenzialmente, uno efficace strumento per il miglioramento della terapia del diabete. Per prima cosa, essi consentono di individuare un numero maggiore di episodi pericolosi, quali eventi di ipo e iperglicemia, rispetto al convenzionale SMBG, sfruttando informazioni a tempo continuo sul livello glicemico. Secondo, essi consentono di effettuare un’analisi retrospettiva dell’andamento glicemico stesso, analisi che può risultare estremamente utile nella gestione della terapia del paziente, per esempio nell’aggiustarne la dieta o le dosi di insulina. Terzo, un altro miglioramento significativo è rappresentato dal fatto che molti dispositivi CGM incorporano al loro interno un meccanismo che consente di generare allarmi sonori e visivi quando la concentrazione glicemica oltrepassa le soglie del range di normalità. Infine, la grossa quantità di informazioni prodotta da questi dispositivi può essere sfruttata per prevenire (piuttosto che semplicemente individuare) episodi di ipo e iperglicemia, per esempio generando un allarme con 20-30 minuti di preavviso. In ogni caso, per poter sfruttare al meglio tutti questi vantaggi, è necessario che alcuni aspetti chiave dei sensori CGM vengano notevolmente migliorati. Un aspetto critico, che necessita di essere affrontato e risolto, è quello relativo al miglioramento in tempo reale (on-line enhancement) del Rapporto Segnale-Rumore (Signal-to-Noise Ratio, SNR) dei profili CGM. Infatti, i dati CGM sono inevitabilmente corrotti da un rumore di misura e, per poter migliorare la generazione di allarmi e la predizione del livello glicemico, questa componente rumorosa deve essere ridotta, per es. utilizzando dei filtri causali. Fino ad ora, il problema di trovare una strategia ottima per il filtraggio on-line dei dati CGM non è stato ancora trattato in modo soddisfacente né dalle case produttrici di sensori né da ricercatori. L’obiettivo di questo lavoro è quello di proporre una nuova procedura di filtraggio, sviluppata in un contesto stocastico, per migliorare la qualità delle serie temporali CGM e le informazioni in esse contenute. In particolare, mostreremo come la nuova procedura sia in grado di affrontare con successo la variabilità inter- ed intra-individuale del SNR, e quella da sensore a sensore, presente nei dati CGM, portando ad un miglioramento significativo nella qualità dei dati forniti in output dal sensore. Nel Capitolo 2 vedremo come un metodo di filtraggio di tipo deterministico, per es. il filtro a Media Mobile (Moving-Average, MA), che attualmente è il filtro più utilizzato all’interno dei dispositivi CGM, consenta di migliorare la qualità dei dati CGM. Tuttavia, il miglioramento prodotto risulta essere subottimo, in quanto tale approccio non è in grado di adattarsi alla variabilità inter- ed intra-individuale del SNR, e quella da sensore a sensore, presente nei dati CGM. Per migliorare la qualità dei dati CGM, tenendo in considerazione la loro variabilità, abbiamo sviluppato un nuovo approccio di filtraggio di tipo stocastico, che verrà descritto in dettaglio nel Capitolo 3. La caratteristica chiave di questo nuovo approccio, implementato mediante il Filtro di Kalman (Kalman Filter, KF), è legata al fatto che esso incorpora un modello a priori sulla regolarità del segnale glicemico. Questo modello è caratterizzato da un parametro che può essere stimato in real-time mediante una procedura automatica basata su un criterio di Massima Verosimiglianza (Maximum Likelihood, ML) dei dati. Le prestazioni della nuova procedura di filtraggio stocastico sono state testate prima di tutto su dati simulati (Capitolo 4). Una procedura basata sul criterio di Cross Validation (CV) è stata utilizzata per individuare il miglior modello a priori per descrivere la regolarità del segnale glicemico. Successivamente, le capacità del filtro di adattarsi alla variabilità inter- ed intra-individuale del SNR, e quella da sensore a sensore, presente nei dati CGM, sono state illustrate in dettaglio. Successivamente, il nuovo filtro è stato applicato su dati reali (Capitolo 5), ovvero su un dataset Glucoday (Menarini) e su uno FreeStyle Navigator (Abbott), composti rispettivamente da 24 e 20 serie temporali CGM. Le prestazioni del nuovo filtro sono state confrontate con il filtro MA, usando come indici di confronto il ritardo introdotto dal filtro e la sua capacità di regolarizzare il segnale. I risultati ottenuti sui due dataset mostrano come il nuovo filtro sia correttamente in grado di adattarsi alla variabilità inter- ed intra-individuale del SNR, e quella da sensore a sensore, presente nei dati CGM, introducendo un ritardo minore di quello prodotto dai filtri deterministici e riducendo in maniera soddisfacente la componente rumorosa, adeguando la regolarizzazione del segnale in base alle caratteristiche del profilo CGM.