Ruolo dell'infiammazione nella patogenesi dell'acute on chronic liver failure

Background. L'acute on Chronic Liver Failure (ACLF) è una condizione clinica che colpisce i pazienti con cirrosi ed è caratterizzata da un peggioramento acuto della funzionalità epatica, danno ad uno o più organi ed elevata mortalità a breve termine. Recentemente è stata proposta una nuova classificazione dell'aCLF sulla base del Chronic LIver Failure-Sequential Organ Failure Assessment (CLIF-SOFA) score. Nel quadro complesso dell'aCLF, l'infiammazione sistemica sembra avere un ruolo cruciale essendo coinvolta apparentemente nello sviluppo di ACLF e nel danno d'organo; i dati in letteratura riguardanti la risposta infiammatoria in questa condizione clinica sono scarsi e lacunosi. In questo scenario, la nostra ricerca è stata indirizzata nell'identificare e descrivere il profilo citochinico pro e anti infiammatorio nei pazienti con ACLF e senza ACLF, al fine di caratterizzare il legame tra la risposta infiammatoria e ACLF. E' stata inoltre studiata l'espressione genica dei principali mediatori dell'infiammazione (NF-kB, TNF-α, IL-1ß, CASP-1) e dell'apoptosi (CASP-3) nei Peripheral Blood Mononucleated Cells (PBMCs) dei pazienti con o senza ACLF. Scopo. Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare il profilo citochinico pro e anti infiammatorio all'ammissione e durante la prima settimana di ricovero in pazienti con e senza ACLF in modo da caratterizzare il link tra risposta infiammatoria e ACLF e valutare il possibile ruolo dell'inflammasoma e della sua iper-attivazione nella patogenesi dell'aCLF. Materiali e metodi. Sono stati raccolti i dati (parametri vitali quali: pressione arteriosa sistemica, frequenza cardiaca e saturazione O2, dati anamnestici, dati di laboratorio: emocromo, bilirubina totale e diretta, AST, ALT, GGT, ALP, creatinina, urea, sodio, potassio, PT, INR, albumina, ammoniemia, emocolture, urocolture, di microbiologia e scores clinici ed epatici, Child-Pugh, MELD score, all'ammissione in ospedale e al momento dell'inclusione-ricovero in unità specializzata, giorno 1) di 72 pazienti consecutivi con cirrosi e ospedalizzati per complicazioni della patologia epatica in corso (età = 59.1 ± 12.4 anni, MELD= 17.6 ± 7.8), 21 di questi con ACLF (secondo il CLIF-SOFA score). I livelli di citochine circolanti (TNF-α, IL-6, IL-10) sono stati misurati tramite test ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) nei giorni 2 e 7 dopo il ricovero. Il rapporto TNF-α/IL-10 è stato usato per valutare l'equilibrio pro/anti infiammatorio. I livelli di espressione genica di NF-kB, caspasi-3, caspasi-1, TNF-α e IL-1ß sono stati misurati nei Peripheral Blood Mononucleated Cells (PBMCs) di pazienti con e senza ACLF. Risultati. L'infezione batterica è stata riscontrata nel 52.4% e 37.3% di pazienti con e senza ACLF rispettivamente (p= NS [0.35]). I livelli di TNF-α e IL-6 sono risultati significativamente più alti in pazienti con ACLF che in pazienti no-ACLF (TNF-α: p=0.015; IL-6: p=0.011). Il rapporto TNF-α/IL-10 è risultato maggiore nel gruppo con ACLF vs no-ACLF (p=0.019). Al giorno 7 dal ricovero, il gruppo ACLF ha mostrato una riduzione significativa dei livelli di IL-10 rispetto al gruppo no-ACLF (ΔIL-10= -1.58 pg/ml-IQT: -6.15 to 0.42 pg/ml vs 0.05 pg/ml-IQT: 0.00 to 4.61 pg/ml, p=0.026). L'analisi dell'espressione genica mostra un aumento significativo dei livelli di espressione di NF-kB (p=0.03), caspasi-3 (p=0.03), caspasi-1 (p=0.05), TNF-α (p=0.05) e IL-1ß (p=0.05) nei PBMCs di pazienti con ACLF vs no-ACLF. L'analisi statistica è stata condotta mediante test di significatività non parametrico di Mann-Whitney. Conclusioni. I risultati hanno evidenziato un significativo e progressivo squilibrio pro infiammatorio nei pazienti con ACLF vs no-ACLF; il pathway effettore (espressione genica di NF-kB, caspase-1 and IL-1ß) è risultato significativamente over-espresso in PBMCs di pazienti con ACLF vs no-ACLF