Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) and IL-1beta in Pediatric and Adolescent' Depressive Disorders: a look towards precision psychiatry

Introduzione. La depressione è uno tra i principali e maggiormente debilitanti disturbi dell'umore, sia in termini di funzionamento personale che di costi sociali (Masi and Brovedani, 2011). Si stima che la depressione colpisca almeno una volta nella vita più del 15% della popolazione (Kessler et al., 2003), con percentuali in età pediatrica che raggiungono circa l’1-2% in epoca prepuberale e il 4-6% nell’adolescenza (Kessler et al., 2001). Nonostante la depressione ad esordio precoce solitamente tenda a migliorare nel tempo e a risolversi in una parte dei casi, l’impatto funzionale della malattia risulta più difficile da recuperare, con conseguenze che tendono ad assumere un andamento cronico e che infine predispongono ad un alto tasso di ricorrenza di malattia, un alto rischio di psicopatologia futura, tentativi di suicidio e suicidi completati (Masi et Brovedani,2011). Studi di neuroanatomia, osservazioni condotte sul cervello post-mortem e ricerche di neuroimaging in vivo suggeriscono che la compromissione della neuroplasticità a livello di specifiche reti neuronali possa essere coinvolta nella patogenesi dei disturbi dell’umore (Biggio, 2011). In particolare, studi recenti hanno sottolineato il ruolo di un fattore neurotrofico denominato Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) la cui deplezione è associata a riduzione della neurogenesi e del volume di importanti aree cerebrali tra cui l’ippocampo, la corteccia prefontale e l’amigdala (Biggio, 2011). Altre ricerche hanno riscontrato concentrazioni ridotte di BDNF nel sangue di pazienti depressi e un successivo incremento a seguito di trattamento con terapia psicofarmacologica (Brunoni et al., 2008; Sen et al., 2008; Bocchio-Chiavetto et al., 2010; Molendijk et al., 2014). Altri studi scientifici evidenziano che anche processi di neuroinfiammazione possono contribuire all'origine di alcune patologie psichiatriche ed in particolar modo della depressione (Dantzer et al. 2008; Miller et al.2009; Kim et al. 2014; Rosenblat et al. 2014). I pazienti depressi infatti presentano spesso aumenti dei livelli di citochine proinfiammatorie (come l'IL-1beta) nel sangue e nel liquor (Miller et al, 2009; Kim et al. 2014), pertanto molti autori ipotizzano un loro ruolo come biomarker precoci di malattia. Scopo dello studio. Lo scopo dello studio è la misurazione dei livelli plasmatici di BDNF e di IL-1beta in soggetti affetti da depressione in età evolutiva rispetto ad un gruppo di soggetti sani. Obiettivi secondari sono: a) la valutazione nei soggetti depressi dell'andamento dei livelli plasmatici prima e dopo trattamento psicofarmacologico (a 3, 6 e 12 mesi); b) la valutazione della relazione tra livelli plasmatici di BDNF e IL-1beta e le caratteristiche cliniche psicopatologiche della depressione. Obiettivo finale è verificare l'utilità del dosaggio del BDNF e dell'IL-1beta, quali possibili biomarkers periferici di malattia o di mancata risposta alla terapia, per migliorare la caratterizzazione dei pazienti depressi e finalizzare il trattamento in età pediatrica. Materiali e metodi. Tredici soggetti di età compresa tra 11 e 17,9 anni, con diagnosi di disturbo depressivo (secondo il DSM-IV-TR, APA, 2002), e un parallelo gruppo di soggetti sani appaiati per sesso ed età (n = 12), sono stati valutati da personale specializzato. Sono stati prelevati inoltre campioni ematici per la misurazione di BDNF e IL-1beta. La diagnosi è stata condotta attraverso colloqui liberi e la somministrazione di test strutturati (YSR-CBCL, CDI, MASC, CGI, C-GAS, SadPerson) e proiettivi. Gli stessi test sono stati somministrati anche ai soggetti sani per esplorare la presenza di eventuali dimensioni depressive sottosoglia. I soggetti depressi sono stati trattati con terapia farmacologica (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, stabilizzatori dell'umore, antipsicotici atipici) e psicoterapia. I livelli plasmatici di BDNF e IL-1beta sono stati misurati secondo tempi definiti (T0 basale, prima dell'inizio della terapia/ psicoterapia, dopo 6 e 12 mesi). Per i pazienti depressi, è stata eseguito un ulteriore dosaggio dopo 3 mesi di terapia. L'analisi dei livelli di BDNF e IL-1beta è stata eseguita utilizzando specifici kit ELISA (BDNF Emax ImmunoAssay System, Promega, Madison, U.S.A and Antigenix America, Huntington Station, NY, USA) Risultati. I soggetti depressi, rispetto ai coetanei sani, differiscono in modo statisticamente significativo per una costante familiarità per la patologia psichiatrica, in particolare in linea materna, una anamnesi positiva per traumi, una costante presenza di conflitti all'interno della famiglia, problemi scolastici e relazionali, disturbi del sonno e uso di alcol o sostanze. Rispetto ai soggetti sani, al momento del reclutamento, le concentrazioni plasmatiche di BDNF nei pazienti depressi risultano più basse, mentre quelle di IL-1beta più alte, tuttavia i risultati non raggiungono una significatività statistica. Per quanto riguarda la valutazione psicodiagnostica, confrontando i punteggi dei test tra soggetti depressi e non depressi a T0, vi sono differenze significative nei punteggi delle CBCL, YSR, C-GAS, CGI-S, CDI (p <0,05) e SadPerson (p <0,001). Nessuna differenza significativa è stata trovata tra i gruppi nei punteggi MASC. Nei soggetti con depressione è presente una correlazione statisticamente significativa tra i livelli di BDNF al T0 e problemi di attenzione (r = -. 695, p = 0,026) e abilità scolastiche (r = .878, p = 0,004). A T6, i livelli di BDNF sono inversamente correlati a disturbi affettivi (r = -. 975, p = 0,005) riportati al test YSR a 12 mesi. Nel gruppo di soggetti depressi, considerando la presenza di tentativi di suicidio, esistono differenze statisticamente significative per problemi ansioso/depressivi (Z = -2,158, p = 0,031) e di ansia (Z = -2,669, p = 0,008) riportati al YSR. La stessa analisi eseguita considerando l'anamnesi positiva per eventi traumatici, ha evidenziato differenze statisticamente significative per lo scarso rispetto delle regole (Z = -2.384, p = .017) e i disturbi del comportamento (Z = -2.037, p = .042). Conclusioni. I pazienti pediatrici depressi presentano livelli più bassi di BDNF e livelli più alti di IL-1beta rispetto ai coetanei sani al momento della diagnosi, sebbene il dato non raggiunga una differenza statisticamente significativa. Al momento del reclutamento, il livello di BDNF appare correlare con le competenze accademiche, mentre dopo 6 mesi di terapia livelli di BDNF più elevati orientano verso una prognosi migliore relativamente alla sintomatologia depressiva. L'evoluzione dall'ideazione suicidaria al tentato suicidio sembra essere collegata alla percezione di un limitato supporto sociale (ridotta resilienza) negli adolescenti con livelli ridotti di BDNF. I bambini depressi con una storia di trauma presentano sintomi più esternalizzanti, mentre la dimensione dell'ansia sembra essere in qualche modo protettiva rispetto al tentativo di suicidio. Lo studio supporta il modello bio-psico-sociale dei DD, evidenziando l'importanza di un equilibrio tra neurogenesi, neuroinfiammazione e plasticità cerebrale nel delicato periodo dell’età evolutiva. Il BDNF sembra essere un biomarcatore di sintomi e di patologia, piuttosto che un indice di gravità, pertanto l'integrazione di diversi strumenti di valutazione, sia clinici che biologici (metodi multimodali), così come l'integrazione di diverse voci (approccio multi-informant) sembrano rappresentare la "migliore pratica" per la valutazione clinica pediatrica della salute mentale in linea con la psichiatria di precisione. Ulteriori studi si rendono necessari al fine di esplorare il ruolo del BDNF e delle citochine nella risposta terapeutica agli SSRI nella popolazione pediatrica, per identificare biomarkers predittori precoci di risposta al trattamento, per la produzione di nuovi bersagli farmacologici, per trovare strategie preventive e mirare ad una terapia individualizzata nella depressione.