ADEGUAMENTO DEL DOSAGGIO DEGLI ANTIBIOTICI NELLE TERAPIE RENALI SOSTITUTIVE: USO DI MODELLI IN VITRO QUALE STRUMENTO PREDITTIVO DELLA FARMACOCINETICA

L’adeguamento del dosaggio degli antimicrobici nei pazienti con insufficienza renale sottoposti a trattamento extracorporeo sostitutivo della funzionalità renale è un problema complesso e affrontato in maniera frammentaria in letteratura. Esso richiede delle basi solide e razionali su cui fondare il regime posologico del farmaco per ragioni di efficacia terapeutica, ma anche, più raramente, per evitare fenomeni di tossicità. Inoltre, quando ad essere sotto dosato è un antimicrobico, lo sviluppo di ceppi batterici resistenti rappresenta un ulteriore problema. Su queste premesse si è fondato il progetto di ricerca. L’obiettivo è stato quello di sviluppare dei modelli in vitro di emoperfusione (HP) ed emofiltrazione (HF) al fine di studiare la farmacocinetica extracorporea di antimicrobici, per i quali non esiste letteratura scientifica sufficiente in queste tipologie di trattamento dialitico. In particolare, il progetto è stato focalizzato sul fenomeno dell’adsorbimento degli antimicrobici su sorbenti e membrane durante la circolazione extracorporea, fenomeno scarsamente investigato in letteratura. Un primo modello in vitro di HP diretta (DHP) è stato messo a punto su un monitor prototipo (Bellco, R&D Electronic Division, Mirandola, Italia), per investigare sulla rimozione extracorporea dei glicopeptidi vancomicina (VAN) e teicoplanina (TEC), con la cartuccia adsorbente Lixelle S-35 (Kaneka Corporation, Osaka, Giappone). Quest’ultima è un dispositivo medico impiegato per la rimozione della β2-microglobulina (β2-MG), nei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) affetti da amiloidosi dialisi correlata (DRA). Gli esperimenti effettuati con la VAN e la TEC hanno evidenziato un elevato adsorbimento irreversibile dei glicopeptidi da parte della cartuccia Lixelle S-35. Durante i trattamenti di DHP con TEC, tutto l’antimicrobico introdotto nel sistema è stato rimosso dal circolo extracorporeo. Per tale ragione, in una fase successiva di studio, è stato sviluppato un tool in vitro, impiegando il polimero contenuto in Lixelle, per valutare il possibile fenomeno competitivo tra TEC e β2-MG durante il processo di adsorbimento. Tale sperimentazione, non solo ha escluso il fenomeno competitivo tra i due composti, ma ha messo in luce che la β2-MG favorisce l’adsorbimento della TEC sul polimero. Queste evidenze sperimentali indicano la necessità d’impiegare una dose supplementare per entrambi i glicopeptidi, quando la XII cartuccia Lixelle S-35 viene utilizzata per il trattamento della DRA nei pazienti con IRC. Su questo filone di ricerca, un secondo modello in vitro di DHP, ottimizzato rispetto al precedente, è stato sviluppato per investigare sulla rimozione extracorporea degli aminoglicosidi gentamicina (GEN) e tobramicina (TOB), sempre con la cartuccia adsorbente Lixelle S-35 sul prototipo Bellco. Dalla sperimentazione condotta sulla GEN è emerso che una dose supplementare deve essere utilizzata anche per questo antimicrobico, dato l’adsorbimento irreversibile sul letto polimerico. Diversamente, la TOB dopo un rapido adsorbimento, è stata ridistribuita al circolo extracorporeo. Il fenomeno di adsorbimento reversibile, osservato per la TOB, suggerisce di monitorare le concentrazioni plasmatiche del farmaco quando viene impiegata la cartuccia Lixelle S-35, prima di considerare una dose supplementare di TOB. Per quanto riguarda il fenomeno dell’adsorbimento durante l’HF, è stato costruito un sistema in vitro miniaturizzato sul monitor CARPEDIEM (Cardio-Renal Pediatric Dialysis Emergency Machine; Bellco, Mirandola, Italia), con una membrana in polisulfone (Medisulfone; Medica, Medolla, Italia), per studiare la rimozione extracorporea del Linezolid (LZD) e della TOB. Nella sperimentazione con il LZD, il farmaco dopo un rapido adsorbimento sulla membrana, si è ridistribuito alla circolazione extracorporea con rebound delle concertazioni plasmatiche. Il fenomeno osservato, peraltro non concluso, indica che per il LZD è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche prima di adeguare il dosaggio dell’antimicrobico nei pazienti con insufficienza renale acuta, sottoposti a trattamento di HF continua. Viceversa, lo schema posologico della TOB deve considerare la prescrizione dialitica, in termini di flusso di ultrafiltrazione impostato. Ciò è suggerito dal fatto che non è stato osservato un adsorbimento, sulla membrana, significativo ai fini clinici. Queste evidenze, riguardanti l’intimo meccanismo di rimozione extracorporea, dovrebbero essere prese in considerazione dal clinico unitamente alla fisiopatologia del paziente, in quanto la stessa può influenzare la farmacocinetica degli antimicrobici oggetto di questo progetto di ricerca.