REGULATION OF MITOCHONDRIAL Ca2+ UPTAKE: ROLE OF CCDC90A AND CCDC90B

I meccanismi di trasduzione di segnali intracellulari richiedono cambiamenti rapidi ed efficienti della concentrazione di molecole segnale nel tempo. Uno dei più importanti secondi messaggeri è il Calcio (Ca2+). I mitocondri sono fondamentali nella segnalazione intracellulare e il Ca2+ è a sua volta un elemento chiave della fisiologia di questi organelli. L’accumulo di Ca2+ all’interno dei mitocondri è guidato dal potenziale di membrana (Ψm), attraverso un canale ionico selettivo chiamato Mitochodrial Calcium Uniporter (MCU) (De Stefani, D., et al., Nature (2011); Baughman, J.M., et al., Nature (2011)). Il Ca2+ svolge un ruolo pleiotropico nei mitocondri, che va dalla regolamentazione della produzione di ATP, al controllo delle onde di Ca2+ citoplasmatico fino all’attivazione dell’apoptosi cellulare (Rizzuto, R., et al., Nat Rev Mol Cell Biol (2012)). MCU è l’elemento principale dell’omonimo complesso denominato “complesso MCU”. Diverse condizioni patologiche sono direttamente o indirettamente legate a disfunzioni delle funzioni mitocondriali. La caratterizzazione molecolare del complesso di MCU, responsabile del trasporto selettivo degli ioni Ca2+ attraverso la membrana mitocondriale interna (IMM), offre la possibilità di modulare l’attività del canale MCU, fondamentale per la funzione signaling mitocondriale. Il meccanismo con il quale lo ione Ca2+ è trasportato all’interno dei mitocondri è tuttavia rimasto un mistero per molto tempo. Negli ultimi anni di ricerca diverse proteine sono state identificate come parte del complesso di MCU. Attualmente i protagonisti nell’attività di uptake di Ca2+ nel mitocondrio sono: MCU, il canale selettivo che permette l’accesso esclusivo agli ioni Ca2+ nella matrice mitocondriale; la sua isoforma MCUb, che svolge un effetto dominante negativo sull’attività del canale; EMRE, un regolatore essenziale di MCU e infine i due modulatori del canale MICU1 e MICU2, rispettivamente acronimi di Mitochondrial Calcium Uptake 1 e 2 (De Stefani, D. e Rizzuto, R., Biochem Biophys Res Commun (2014)) . Recentemente è stato scoperto un nuovo regolatore, chiamato MCU Regulator 1 (MCUR1). È stato provato che la riduzione dell’espressione di MCUR1 causa una rilevante riduzione della concentrazione di Calcio nella matrice mitocondriale. È inoltre riportato che MCUR1 è fisicamente legato a MCU, ma non presenta alcuna interazione fisica con MICU1, suggerendo la possibile esistenza di due tipologie di complessi MCU: uno con MICU1 e un altro con MCUR1, ma non con entrambi simultaneamente (Mallilankaraman, K., et al., Nat Cell Biol (2012)). In questo lavoro di ricerca è stato scoperto che MCUR1, conosciuto anche come CCDC90A, possiede un’isoforma, nota col nome di CCDC90B, e sua funzione è attualmente ancora sconosciuta. Pertanto abbiamo focalizzato la nostra attenzione su queste due proteine e la loro possibile funzione nel complesso di MCU. Entrambe le proteine, CCDC90A e CCDC90B, risiedono nella membrana mitocondriale interna, e sono espresse in tutti i tessuti umani. In particolare, in molti di essi l’mRNA di CCDC90B è generalmente presente in quantità superiore rispetto a CCDC90A. Dal punto di vista funzionale, il silenziamento di entrambe le proteine causa una diminuzione del flusso di Ca2+ mitocondriale. Tuttavia, entrambe le proteine hanno dimostrato solo una minima interazione funzionale con gli altri componenti del complesso di MCU. Inoltre, il silenziamento di CCDC90A e CCDC90B causa una significativa depolarizzazione del potenziale di membrana mitocondriale. Complessivamente, i dati raccolti in questo lavoro suggeriscono che sia CCDC90A che la sua isoforma CCDC90B hanno un effetto indiretto sull’accumulo mitocondriale di Ca2+. Probabilmente, questo effetto è correlato all’azione che queste due proteine potrebbero svolgere nell’assemblaggio dei complessi della catena di trasporto degli elettroni (mETC) (Paupe, V., et al., Cell Metabolism (2015)).