Study of Rho GTPases in multiple myeloma: involvement of RhoU in disease initiation and progression

Il mieloma multiplo (MM) è un tumore caratterizzato dalla proliferazione di plasmacellule clonali all'interno del midollo osseo. Tipicamente, le cellule di MM presentano numerose aberrazioni cromosomiche strutturali e numeriche, oltre alla presenza di mutazioni in oncogeni e geni oncosoppressori. Recentemente molta attenzione è stata posta nei confronti del microambiente tumorale. L'interazione all'interno del midollo osseo tra le plasmacellule maligne e altre cellule è essenziale per la sopravvivenza e l'espansione del MM. Infatti, le cellule stromali sono in grado di produrre fattori di crescita importanti nel sostenere la proliferazione delle cellule di MM, per esempio, l'interleuchina-6 (IL-6). IL-6 attiva il segnale a valle del suo recettore IL-6R, determinando l'attivazione del pathway di JAK/STAT. Un importante bersaglio di questa cascata di segnale è il fattore di trascrizione STAT3. STAT3 si lega al promotore di una serie di geni che regolano la crescita cellulare, la proliferazione, la sopravvivenza, la mitosi, l'adesione e la migrazione e che ricoprono un ruolo di estrema importanza nel controllo della risposta infiammatoria. RhoU è un membro atipico della famiglia delle Rho GTPasi che si trova a valle dell'attivazione di STAT3. Questa GTPasi è costitutivamente attiva quando espressa ed è sospettata di mediare gli effetti di STAT3 nella regolazione delle dinamiche del citoscheletro. Il ruolo di questa proteina nel MM è ignoto. In questo lavoro si dimostra per la prima volta un ruolo di RhoU nella regolazione del citoscheletro di actina delle cellule di MM. RhoU è stato riscontrato essere eterogeneamente espresso in cellule di pazienti di MM, significativamente modulato con la progressione della malattia ed espresso a livelli più alti in pazienti con aberrazioni t(4; 14), del(13) e 1q gain. Diversi livelli di RhoU correlano con un diverso profilo di espressione genica in 557 geni. È importante sottolineare anche che l'espressione di RhoU correla positivamente con l'espressione della ciclina D2 e negativamente con l'espressione di geni che controllano il ciclo cellulare e la risposta a danni al DNA. In linee cellulari di MM, RhoU è sovraespresso in quelle IL-6-dipendenti, mentre la sua espressione è down-modulata in quelle che possono proliferare indipendentemente da IL-6. Le linee cellulari di MM sono in grado di up-regolare l'espressione RhoU in risposta allo stimolo di IL-6, attraverso l'attivazione di STAT3. Il silenziamento di RhoU porta ad un accumulo di fibre di actina, un aumento della adesione e un blocco nella migrazione. Infine, è stato recentemente dimostrato come i farmaci immunomodulatori (IMiDs) controllino l'attivazione delle GTPasi classiche come Cdc42 e RhoA. In accordo con questo, abbiamo svelato che Lenalidomide regola positivamente l'attivazione di STAT3 portando ad un aumento dell'espressione di RhoU. Questo porta ad una capacità di migrazione più elevata nelle linee cellulari di MM, indicando che gli IMiD sono anche in grado di alterare l'espressione di GTPasi atipiche.