Parametric connectivity analysis in time and frequency domain from in silico and EEG data

Negli ultimi decenni le varie tecniche e metodiche sviluppate per lo studio dell'attività cerebrale hanno dimostrato che le diverse regioni neuronali del cervello non operano in isolamento ma interagiscono tra loro formando una complessa rete di connessioni. Lo studio di queste relazioni/connessioni esistenti tra le diverse regioni corticali, tramite l'elaborazione sia di segnali elettrofisiologici, come l'EEG, sia di immagini, come l'fMRI, è generalmente denominato come studio della connettività. La definizione di connettività può essere classificata in tre principali categorie: anatomica, funzionale ed effettiva. La connettività anatomica e strettamente associata alla presenza di connessioni assoniche tra i vari neuroni; la connettività funzionale e definita come la correlazione temporale tra eventi neurofisiologici appartenenti a diverse regioni neuronali; la connettività effettiva è definita come l'influenza che una regione neuronale esercita attraverso una relazione causaeffetto su un'altra regione. In letteratura sono presenti due principali approcci per lo studio della connettività: l'uno di tipo esplorativo, basato esclusivamente sui dati da cui estrarre informazioni sia sulla topologia sia sulla forza; l'altro che prevede la conoscenza a priori di un modello di rete per ottenere informazioni circa l'intensità degli accoppiamenti. L'obiettivo di questa tesi si e focalizzato sulla validazione e implementazione di alcuni dei metodi pi u utilizzati: quelli basati sui modelli autoregressivi multivariati(MVAR), come la Directed Transfer Function (DTF), la Partial Directed Coherence (PDC), e sui principi della causalità di Granger e il metodo detto Structural Equation Modeling (SEM). Questi metodi sono ampiamente esaminati in letteratura per quantificare la loro capacità di rilevare le connessioni cerebrali, ma gli studi di simulazione proposti sono basati su modelli di generazione dei dati in silico che semplificano molto la reale complessità del cervello [15] e che si basano sui modelli autoregressivi stessi. Per superare questo problema e stata sviluppata una simulazione con un approccio innovativo basato sull'utilizzo di un Neural Mass Model[17]. L' obiettivo consiste nel generare dati simulati completamente indipendenti dalle equazioni lineari dei metodi che poi si vanno a testare e, al contempo, in grado di simulare la complessità delle reti neurali. Brevemente, la simulazione consiste delle seguenti fasi: - diversi set di dati in silico sono simulati utilizzando il modello neurale di massa con diversi modelli di topologia, livelli di non linearità e intensità di connessioni; - per ogni set dei suddetti parametri, 100 realizzazioni di segnali di 2 secondi vengono generati; - le reti stimate a partire dai parametri di connettività calcolati con i metodi considerati vengono confrontate con le reti vere. Per analizzare le prestazioni dell'indice di causalità di Granger e degli indici infrequenza Directed Transfer Function (DTF) e Partial Directed Coherence (PDC)sono state effettuate simulazioni Monte Carlo in modo da ottenere una statistica delle performance. Si è osservato che l'indice di Granger è il più affidabile con elevata percentuali di sensibilità e bassa frequenza di falsi positivi e negativi. Per analizzare la stima delle forze, sono stati confrontati i valori dei pesi imposti coni risultati degli indici dei metodi MVAR e le stime ottenute dal SEM mediante regressione lineare. Si e osservato che il SEM e il metodo meno affidabile, mentre i risultati ottenuti con gli indici MVAR presentano una buona correlazione lineare con i pesi veri. Anche in questo caso l'indice di Granger dà i migliori risultati correlando sempre con R > 0:99. I risultati hanno rivelato che l'indice di causalità di Granger è un accurato stimatore della topologia di rete in quanto si e dimostrato in accordo con le reti vere nella maggior parte degli esperimenti simulati, mentre DTF e PDC, oltre a presentare alcune imprecisioni, risultano più difficili da interpretare in termini di forze assolute. Questi risultati suggeriscono di utilizzare l'indice di causalità di Granger come strumento esplorativo per definire sia la topologia della rete sia l'intensità delle forze. Poi, le informazioni in frequenza provenienti dai diversi metodi (DTF, PDC) devono essere integrate per migliorare l'affidabilità dei risultati sulle intensità delle connessioni. L'obiettivo principale di questo studio di simulazione e quello di fornire una procedura robusta da usare per l'analisi della connettività del cervello umano, in grado di classificare i diversi stati del cervello in supporto sia della ricerca in ambito cognitivo e sia dell'attività clinica. L'analisi effettuata sui segnali EEG riportata e un esempio di applicazione a dati reali, in cui si esamina l'effetto dell'iperammonemia indotta da un carico amminoacidico su pazienti cirrotici e soggetti sani sulla riorganizzazione funzionale del segnale EEG (Dott. Amodio, Dipartimento di Medicina, Università degli Studidi Padova). Questa tesi si sviluppa in sei capitoli di seguito brevemente riassunti. Nel Capitolo 1 si definiscono sia i modelli multivariati autoregressivi e gli indici derivati per stimare la connettività in termini di causalità di Granger e nel dominio della frequenza, sia il metodo SEM. Nel Capitolo 2 si presenta il modello utilizzato perla generazione dei dati simulati analizzati in questa tesi e si descrivono le caratteristiche principali delle reti di simulazione considerate. Nel Capitolo 3 vengono descritti sia i metodi impiegati per la valutazione della significatività statistica dei vari stimatori sia la procedura per valutare l'accuratezza delle stime con il confronto sulle reti vere. Nel Capitolo 4 si presentano i principali risultati dello studio della connettività corticale ottenuti mostrando dapprima l'intera analisi su un sottoinsieme di simulazioni, poi sintetizzando i risultati su tutti i dataset. Nel Capitolo 5 viene presentata una possibile applicazione dei metodi prima esposti su un problema di tipo clinico, riguardante l'analisi di EEG su pazienti affetti da Encefalopatia epatica. Infine, nel Capitolo 6 si discutono i risultati presentati nel capitolo 5 evidenziando limiti e vantaggi dei vari metodi e il loro range di applicabilità in modo da visualizzare globalmente le loro prestazioni. L'Appendice riporta un lavoro parallelo eseguito per studiare il significato dei coefficienti di connettività stimati con il metodo SEM utilizzando le equazione del neural mass model descritto in precedenza.