Development of organocatalytic and stereoselective reactions

Il focus di questo dottorato è stato lo sviluppo di due reazioni organocatalitiche e stereoselettive: le addizioni di sulfa-Michael e le condensazioni di Darzens poiché rappresentano degli approcci sintetici interessanti per la sintesi di farmaci chirali e, nell’ambito farmaceutico, ci sono pochi principi attivi (API) sintetizzati con reazioni di SMAs e/o di Darzens organocatalitiche e stereoselettive. Nell’ambito delle addizioni di sulfa-Michael (SMAs), la catalisi mediata da molecole bifunzionali donatrici di legami ad idrogeno (HBD) rappresenta un approccio interessante per l'attivazione sia della componente nucleofila che di quella elettrofila di una reazione. Gli esempi di SMA stereoselettive catalizzate da HBD bifunzionali e aventi il trans-chalcone come accettore di Michael sono pochi. Con l’obiettivo di ottimizzare l’attivitá dei catalizzatori HBD, la letteratura suggerisce come l'aumento dell'acidità dei protoni tioureici NH abbia effetti positivi sulle velocità di alcune reazioni. Spinto da queste informazioni, si è deciso di eseguire un'analisi comparativa di alcuni catalizzatori HBD in SMA stereoselettive aventi il trans-calcone come accettore di Michael. All’inizio, abbiamo studiato l'effetto della quantitá di catalizzatore, del solvente e della temperatura nella reazione modello: l'addizione del fenilmetantiolo al trans-calcone. Successivamente, con le condizioni di reazione ottimizzate, abbiamo valutato la capacità di indurre stereoselezione da parte di alcuni catalizzatori HBDs nelle SMAs stereoselettive del benzentiolo, fenilmetantiolo e 2-feniletantiolo al trans-calcone. L'aumento dell'acidità di Brønsted nella porzione donatrice di legami ad idrogeno ha dato, in alcuni casi, reazioni più rapide ma, in generale, ha avuto un impatto negativo sulla stereoselettività. Inoltre, il prodotto ottenuto dall’addizione del benzentiolo al trans-calcone è risultato stereochimicamente instabile, poiché subisce una reazione di retro-Michael quando lasciato in presenza di catalizzatori, come nel caso di un ritardato work-up della reazione. Per quanto riguarda le condensazioni di Darzens, generalmente, sono condotte in presenza di basi forti come idrossidi o alcossidi di metalli alcalini, sodio ammide, LDA, LiHMDS o n-butil-litio. In letteratura, non ci sono esempi di reazioni di Darzens condotte in presenza di basi organiche neutre. Quindi, si è deciso di studiare la reazione di Darzens in presenza di basi organiche neutre aventi una diversa pKBH+. La reazione, in presenza di una quantità stechiometrica di fosfazene P1-t-Bu, genera gli epossidi cis e trans con una buona resa e con un breve tempo di reazione. Tuttavia, sia i problemi di stabilità che le difficoltà di preparazione delle basi fosfazeniche, rendono importante l’obiettivo di identificare nuove superbasi. A tal fine, è stata valutata la ciclopropenimmina, con una pKBH+ simile a quella di P1-t-Bu. Con l’impiego di una quantità stechiometrica di ciclopropenimmina, l'epossido è stato ottenuto con una resa fino al 34% e 1/0.85 d.r. cis/trans. Usando una quantità catalitica di ciclopropenimmina (30 mol%), i composti α,β-epossicarbonilici sono stati ottenuti con una resa fino all'86% e 1/0.6 d.r. cis/trans; dimostrando di essere tollerante sia alle variazioni strutturali che alle proprietà elettroniche delle aldeidi aromatiche e dei composti carbonilici impiegati.