Complement component C1q and hyaluronic acid act as novel "signaling complex" in malignant pleural mesothelioma microenvironment to promote cancer progression

Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare form of cancer that develops from cells of the pleural mesothelium and is most commonly associated with exposure to asbestos. Tumor growth is not only dependent on genetic abnormalities accumulating in cancer cells, but also on the local microenvironment which can provide a permissive niche for their survival, growth and migration. One of the most abundanly expressed component of the MPM extracellular matrix is represented by the hyaluronic acid (HA). Moreover C1q, the first component of the classical complement pathway, has emerged to be also highly expressed in the tumour microenvironment of all MPM hystotypes variants. Interstingly, we demonstrated that C1q can bind HA with an affinity similar to IgG. This observation raised the possibility that C1q bound to HA would function as a novel “signaling complex” able to sustain MPM development and progression. Indeed C1q-bound HA emerged to enhance mesothelioma cells adhesion, migration and proliferation, through the activation of several cancer-related signaling pathways, such as MAP3Ks and the mTOR. Morevoer C1q-bound HA can affect HA homeostasis by enhancing the expression of hyaluronidase 2 (HYAL2), an enzyme involved in HA degradation, possibly leading to local production of Low Molecular Weight-HA (LMW-HA). These HA species are known to play a crucial role in tumorigenesis by affecting cell proliferation and motility, by exhibiting pro-angiogenic effects and by promoting reactive oxygen species (ROS) production. Based on these findings we can evisage that C1q-HA, by enhancing HA degradation via HYAL2, will feed LMW-HA deposition in the tumor microenvironment which, in turn, will favour ROS production and further HA degradation. These events are expected to act in concert to alter the signaling properties of the tumor microenvironment, render it even more permissive to cancer development and progression.

Il mesotelioma pleurico maligno (MPM) è una forma rara di cancro che si sviluppa dalle cellule del mesotelio pleurico ed è più comunemente associato all'esposizione all'amianto. La crescita del tumore non dipende solo da anomalie genetiche che si accumulano nelle cellule tumorali, ma anche dal microambiente tumorale la cui composizione puo' promuovere la loro sopravvivenza, crescita e migrazione. Uno dei componenti più abbondanti della matrice extracellulare del mesotelioma pleurico maligno è rappresentato dall'acido ialuronico (HA). Inoltre, il fattore C1q, il primo componente della via clasica di attivazione del complemento, è risultato essere altamente espresso nel microambiente tumorale di tutte le varianti istologiche di mesotelioma. Con questo studio abbiamo dimostrato che il fattore complementare C1q può legare l' HA con un'affinità simile a quella delle Immunoglobuline. Questa osservazione ha sollevato la possibilità che il C1q legato ad HA possa funzionare come un nuovo "complesso di segnalazione" in grado di sostenere lo sviluppo e la progressione del tumore. In effetti, l'HA legato al C1q è risultato capace di migliorare l'adesione, la migrazione e la proliferazione delle cellule di mesotelioma, attraverso l'attivazione di diverse vie di segnalazione correlate al cancro, come MAP3K e l'mTOR. Sempre il complesso HA-C1q è risutato capace di alterare il metabolismo dell'HA promuovendo l'espressione di ialuronidasi 2 (HYAL2), un enzima coinvolto nella degradazione dell'HA, che potrebbe condurre alla produzione locale di HA a basso peso molecolare (LMW-HA). Queste specie di HA sono note per svolgere un ruolo cruciale nella tumorigenesi influenzando la proliferazione e la motilità cellulare, esibendo effetti pro-angiogenici e promuovendo la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS). Sulla base di questi risultati possiamo ipotezzare che C1q-HA, aumentando la degradazione di HA attraverso HYAL2, alimenterà la deposizione di LMW-HA nel microambiente tumorale che, a sua volta, favorirà la produzione di ROS e l'ulteriore degradazione di HA. In ultima analisi è possibile ipotizzare che tutti questi eventi agiscano di concerto per alterare le proprietà di segnalazione del microambiente tumorale, rendendolo ancora più permissivo allo sviluppo e alla progressione del cancro.