Novel antiblastic Ru(III)-, Cu(II)- and Au(III)-based coordination compounds: from rational design, synthesis and physico-chemical characterization to nanoformulation, targeted delivery and in vitro evaluation.

Nella farmacopea odierna vi è un contributo essenziale della chimica farmaceutica inorganica. In particolare, la chemioterapia oncologica è stata rivoluzionata dai farmaci a base di platino, i quali al giorno d’oggi trovano ampio utilizzo nella terapia di molte neoplasie solide. Tuttavia, tale efficacia è controbilanciata dalla tossicità di tali composti, così come dall’insorgenza di resistenza al trattamento. Per questo motivo, negli ultimi decenni sono stati progettati e studiati diversi composti a base di metalli, al fine di migliorare l’indice chemioterapico e la biodisponibilità. Con queste premesse, in questo lavoro di dottorato viene presentata la sintesi e la caratterizzazione di una libreria di composti di coordinazione contenenti un centro metallico attivo biologicamente, ovvero Ru(III), Cu(II) e Au(III), e uno o più leganti ditiocarbammici derivanti da ammine cicliche (alifatiche o aromatiche). Le diverse tecniche spettroscopiche utilizzate per la caratterizzazione di questi complessi, quali l’analisi elementare, la cristallografia a raggi X, ESI-MS, spettroscopia 1H-NMR, spettrofotometrie FT-IR e UV-Vis, hanno evidenziato comportamenti elettronici diversi generati dai sostituenti del legante ditiocarbammico. Inoltre, la citotossicità dei composti sintetizzati è stata analizzata su due modelli tumorali umani. I risultati ottenuti hanno dimostrato le ottime proprietà farmacologiche di alcuni complessi, candidandoli ad un ulteriore sviluppo. Di conseguenza, essi sono stati incapsulati in micelle polimeriche funzionalizzate convenientemente con carboidrati, al fine di veicolare selettivamente l’intero sistema supramolecolare verso le cellule tumorali, sfruttando l’effetto Warburg. Al fine di eseguire questi studi, il Pluronico® F127 (PF127), un tensioattivo non ionico co-polimerico, è stato modificato chimicamente per legare degli zuccheri e successivamente caratterizzato mediante NMR e FT-IR. Quindi i due composti Lead sono stati caricati sia in micelle di PF127 sia in micelle di PF127 funzionalizzate con carboidrati; le risultanti formulazioni sono state studiate per la loro dimensione (DLS, TEM) e stabilità e successivamente testate in vitro per la loro attività citotossica. I risultati promettenti ottenuti con questi nanosistemi, accompagnati da studi meccanicistici preliminari in vitro, aprono prospettive interessanti per l’utilizzo di questa strategia capace di aumentare la solubilità dei complessi ditiocarbammici nonché di guidarli selettivamente verso le cellule tumorali. In conclusione, questo lavoro rappresenta il punto di partenza per l’ottimizzazione delle nanoformulazioni precedentemente analizzate. Esso sarà seguito in futuro da studi pre-clinici in vivo su modelli animali, al fine di verificare i) la capacità di trasporto delle micelle, ii) la loro capacità di rilascio del complesso citotossico contenuto in prossimità dell’ambiente tumorale, iii) la stabilità e la farmacocinetica degli aggregati, iv) l’attività tumorale e v) le tossicità cronica e acuta.