Crosstalk between YAP/TAZ and Cellular Metabolism

L’effetto Warburg, ovvero la riprogrammazione del metabolismo di cellule tumorali verso la glicolisi aerobia, si instaura come conseguenza della trasformazione oncogenica. La glicolisi aerobia rappresenta un tipo di metabolismo particolarmente appropriato per la crescita delle cellule, perché accoppia la produzione di energia alla disponibilità di precursori chimici per la biosintesi delle principali macromolecole (dNTP, aminoacidi e lipidi). La riprogrammazione del metabolismo viene spesso considerata come una semplice conseguenza fenotipica della formazione del tumore. Tuttavia, evidenze crescenti indicano che variazioni nel metabolismo possono esse stesse supportare la segnalazione oncogenica e favorire la malignità tumorale. Durante il mio dottorato, ho indagato come il metabolismo del glucosio regolasse la trascrizione genica, portando alla luce un collegamento inaspettato tra il metabolismo del glucosio e YAP/TAZ, co-fattori trascrizionali chiave per regolare la crescita degli organi, la proliferazione cellulare maligna e l’aggressività dei tumori. Il metabolismo del glucosio e il suo flusso sostenuto attraverso la glicolisi aerobia supportano l’attività trascrizionale di YAP/TAZ, mentre trattamenti che riprogrammano il metabolismo cellulare, riducendo la glicolisi aerobia, inducono una corrispondente riduzione della loro attività. In accordo con i precedenti risultati, la glicolisi è richiesta per sostenere le funzioni pro-tumorigeniche di YAP/TAZ: l’inibizione del metabolismo del glucosio, o la soppressione dell’espressione di enzimi chiave della glicolisi, ostacola fenotipi tumorigenici indotti da YAP/TAZ, tra i quali la proliferazione, l’attività clonogenica e le proprietà di auto-rinnovamento di cellule del cancro al seno. Inoltre, YAP/TAZ sono richiesti affinchè il glucosio promuova a pieno la crescita cellulare, nell’idea di una segnalazione oncogenica al servizio del metabolismo. A livello del meccanismo molecolare, abbiamo scoperto che l’enzima fosfofruttochinasi 1 (PFK1), che regola la prima vera reazione della glicolisi, lega i TEAD, co-fattori trascrizionali di YAP/TAZ, promuovendo così la loro cooperazione funzionale e biochimica con YAP/TAZ. Sorprendentemente, questa regolazione è conservata anche in Drosophila, dove la fosfofruttochinasi è richiesta per la crescita abnorme dei tessuti promossa da Yki, omologo di YAP/TAZ nel moscerino. Inoltre, nelle cellule del cancro al seno, l’espressione genica regolata dal metabolismo del glucosio è fortemente associata all’attivazione di YAP/TAZ e ad una progressione tumorale maligna avanzata. Queste osservazioni suggeriscono che la glicolisi aerobia fornisca particolari proprietà metaboliche alle cellule cangerogene e, allo stesso tempo, sostenga fattori di trascrizione che hanno una potente attività tumorigenica, come YAP/TAZ.