Towards personalised tumour forecasting: mathematical analysis, optimal control and inverse reconstruction

Mathematical models for tumour growth are becoming increasingly common in the recent scientific literature. This is due to a combination of the newfound interest in mathematical applications to biological phenomena and the need of unravelling the key mechanisms behind cancer growth. Most importantly, one of the main contributions of mathematics in this area is the development of patient-specific tumour growth models that can help clinicians' decisions through personalised tumour forecasts. This Thesis fits exactly in this context, by aiming to enrich the mathematical understanding of these models and develop new techniques towards this goal. We mostly consider tumour growth models of phase-field type, mainly concerning young avascular tumours. Thus, we describe a tumour through a phase variable, representing the difference in volume fractions between cancerous cells and healthy cells in a given tissue. More specifically, our models are systems of partial differential equations of Cahn-Hilliard or Allen-Cahn type, coupled to additional reaction-diffusion equations for other key quantities, like for instance nutrients used by the tumour cells to proliferate. We additionally include both local and non-local effects of cell-to-cell and cell-to-matrix adhesion, and also terms modelling chemotaxis, which concerns the natural movement of tumour cells towards regions with higher nutrient concentration. The contributions of this Thesis follow three main routes. First, we study in detail the analytical well-posedness of the considered models, both regarding weak and strong solutions. This is the first step in the rigorous treatment, both analytical and numerical, of these models and the mathematical foundation allowing the other two directions of inquiry. In particular, we get new interesting regularity results on non-local Cahn--Hilliard models through techniques based on maximal regularity in weighted spaces. Second, we address optimal control problems aiming to find the best possible combination of therapies that could lead the tumour towards some predefined configurations, possibly optimal for surgery. Our analysis consists in showing the existence of an optimal control and characterising it through first-order necessary optimality conditions of variational type. Third, we consider inverse reconstruction problems, in which we propose to recover earlier stages of cancer growth starting from a single spatial measurement at a later time. Such inverse problems may be especially useful in locating with precision the areas in which the tumour originated and in better informing the clinicians on the previous evolution of the tumour. Our contribution to this topic relies on showing analytical uniqueness and stability results for the generally ill-posed backward problems and on designing effective approximation strategies to accurately reconstruct the solution numerically.

I modelli matematici per la crescita tumorale stanno diventando sempre più comuni nella letteratura scientifica recente. Ciò è dovuto a una combinazione tra il nuovo interesse per le applicazioni matematiche ai fenomeni biologici e la necessità di svelare i meccanismi chiave alla base dello sviluppo del cancro. In particolare, uno dei principali contributi della matematica in quest'area è lo sviluppo di modelli di crescita tumorale specifici per il singolo paziente, affinché possano aiutare le decisioni dei medici attraverso previsioni tumorali personalizzate. Questa tesi si inserisce esattamente in questo contesto, con l'obiettivo di arricchire la comprensione matematica di questi modelli e sviluppare nuove tecniche verso questo scopo. Consideriamo principalmente modelli di crescita tumorale di tipo campo di fase, riguardanti in particolare tumori giovani e avascolari. Descriviamo quindi un tumore attraverso una variabile di fase, che rappresenta la differenza in frazioni volumetriche tra cellule tumorali e cellule sane in un dato tessuto. Più precisamente, i nostri modelli sono sistemi di equazioni alle derivate parziali di tipo Cahn-Hilliard o Allen-Cahn, accoppiati ad ulteriori equazioni di reazione-diffusione per altre quantità chiave, come ad esempio i nutrienti utilizzati dalle cellule tumorali per proliferare. Includiamo inoltre sia effetti locali che non locali, dovuti all’adesione cellula-cellula o cellula-matrice, e anche termini che modellano la chemiotassi, fenomeno che riguarda il movimento naturale delle cellule tumorali verso regioni con una maggiore concentrazione di nutrienti. I contributi di questa tesi seguono tre principali direttrici. In primo luogo, studiamo in dettaglio la buona positura analitica dei modelli considerati, riguardo sia a soluzioni deboli che a soluzioni forti. Questo è il primo passo verso il trattamento rigoroso, sia analitico che numerico, di questi modelli e costituisce la base matematica che permette l’analisi delle altre due direzioni di indagine. In particolare, otteniamo nuovi ed interessanti risultati di regolarità sui modelli non locali di tipo Cahn-Hilliard, attraverso tecniche basate sulla regolarità massimale in spazi pesati. In secondo luogo, affrontiamo problemi di controllo ottimo, con l'obiettivo di trovare la migliore combinazione possibile di terapie che possa condurre il tumore verso alcune configurazioni predefinite, possibilmente ottimali per la chirurgia. In questo caso, la nostra analisi consiste nel dimostrare l'esistenza di un controllo ottimo e nel caratterizzarlo attraverso condizioni necessarie di ottimalità del primo ordine di tipo variazionale. In terzo luogo, consideriamo problemi di ricostruzione inversa, in cui ci proponiamo di recuperare fasi precedenti della crescita del tumore partendo da una singola misurazione spaziale in un momento successivo. Tali problemi inversi possono essere particolarmente utili per individuare con precisione le aree in cui il tumore ha avuto origine e per fornire migliori informazioni ai medici sull'evoluzione precedente del tumore. Il nostro contributo a questo tema si basa sul dimostrare risultati di unicità e stabilità analitica per problemi inversi generalmente mal posti e sul progettare strategie di approssimazione efficaci per ricostruire con precisione la soluzione numericamente.