Sviluppo di nuovi radiotraccianti PET basati su inibitori di trasportatori di monocarbossilato per applicazioni teranostiche in oncologia.

The project is framed within the scope of nuclear medicine. The objective is to synthesize new molecules that can be used for therapy or diagnostics in oncology using radionuclides. The research project initially focused on the synthesis of small fluorinated molecules targeting MCT1 (Mono Carboxylate Transporter 1). The synthesis was guided by previous in silico screening through docking experiments conducted on the crystallographic structure of MCT1. MCT1 is a protein responsible for the efflux of lactate from the intracellular environment to the extracellular space, and it is significantly overexpressed in certain types of tumors. These molecules, once labeled with fluorine-18, were designed to be used as diagnostic agents via positron emission tomography (PET). The class of derivatives that yielded the most promising results from preliminary biological tests was that of 3-carboxycoumarins. Subsequently, the research project involved the synthesis of a bioconjugate containing a 3-carboxycoumarin portion (targeting vector) and a well-known copper chelator named “no3py,” separated by a linker consisting of a polyethylene glycol (PEG) chain. This bioconjugate was designed to maintain good affinity for MCT1 through the coumarin portion while simultaneously transporting copper (II) by forming a stable and inert complex. The choice of copper was guided by the possibility of using different isotopes for various functions: specifically, copper-61 or copper-64 for diagnostic purposes and copper-67 for radiotherapy. The final topic addressed was the development of new macrocyclic chelators for copper (II). The introduction of a variable number of negatively charged groups (-SO3-) onto the base structure of the known chelator no3py produced a range of effects on the physicochemical properties of their respective copper complexes. The results from this part of the research project led to the synthesis of three new ligands for copper (II) that can be chosen to tune the desired properties in the final metal-complex, with potential applications not only in nuclear medicine.

Il progetto, inquadrato nell’ambito della medicina nucleare, si pone l’obbiettivo di sintetizzare nuove molecole utilizzabili per effettuare terapia o diagnostica, in ambito oncologico, tramite l’impiego di radionuclidi. Il progetto di ricerca si è incentrato in primo luogo sulla sintesi di piccole molecole fluorurate aventi come target biologico MCT1 (Mono Carboxylate Transporter 1). MCT1 è una proteina atta all’efflusso di lattato dall’ambiente cellulare a quello extracellulare che subisce una forte sovraespressione in determinate tipologie tumorali, e può quindi essere utilizzato come potenziale target biologico. La sintesi dei composti è stata guidata da uno screening in silico tramite esperimenti di docking effettuati partendo dai dati cristallografici di MCT1. La classe di derivati che ha ottenuto i risultati più promettenti dai test biologici preliminari effettuati è quella delle 3-carbossicumarine. Queste molecole, una volta marcate con fluoro-18, saranno testate come agenti diagnostici tramite l’utilizzo di tomografia ad emissione di positroni (PET). La seconda parte del progetto di ricerca ha riguardato la sintesi di un composto bioconiugato contenente una porzione 3-carbossicumarinica (targeting vector) ed un noto agente chelante per il rame nominato “no3py”, separati da un linker consistente in una catena di polietilenglicole (PEG). Questo bioconiugato è stato progettato per mantenere l’affinità per MCT1 tramite la porzione cumarinica, e al contempo trasportare rame (II) tramite la formazione di un complesso con il chelante no3py che risulti stabile ed inerte. Il rame offre il vantaggio di avere diversi isotopi che possono essere usati in ambito clinico con finalità diverse, nello specifico rame-61 o rame-64 per scopo diagnostico e rame-67 per radioterapia. L’ultimo topic affrontato riguarda lo sviluppo di nuovi chelanti macrociclici per il rame (II) basati sulla struttura di no3py. Sono stati sintetizzati tre nuovi leganti che presentano da 1 a 3 gruppi solfonici carichi negativamente (-SO3-), che producono una gamma di effetti sulle proprietà fisico-chimiche dei rispettivi complessi di rame. I nuovi chelanti e i loro complessi di rame(II) sono stati approfonditamente studiati in soluzione. I complessi metallici risultano tutti estremamente promettenti per future con applicazioni nell’ambito della medicina nucleare e non solo, in particolare per la loro straordinaria stabilità in un ampio intervallo di pH e la loro inerzia.