MANAGEMENT CLINICO E TERAPEUTICO, CARATTERISTICHE BIOLOGICE, NEI PAZIENTI CON RECIDIVA DI EPATOCARCINOMA DOPO TRAPIANTO DI FEGATO.

Background Liver transplant (LT) is currently the only curative treatment for patients with hepatocellular carcinoma (HCC). The criteria for access to LT must be precisely defined to reduce the rates of HCC recurrence (HCC-R) and to increase post-LT survival. The risk of HCC recurrence has been related to the number and size of tumors and other parameters, such as alpha-fetoprotein (AFP) values or vascular invasion, with recurrence rates ranging from 8 to 20%. HCC-R LT is difficult to manage and often characterized by relevant aggressiveness and extrahepatic localizations. Tyrosine Kinase Inibitors (TKIs) are the only therapeutic option, but results in terms of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) are disappointing. Immune Checkpoint Inhibitors (ICIs) in combination with a recombinant humanized monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor (VEGF) were expected to prove effective in non-LT patients with advanced HCC in determining tumor stabilization and improved OS. However, as in patients undergoing LT, immunotherapy may cause acute liver rejection, and for that, such combined therapy has not been used in this setting. Aims This PhD project aims to identify expanded therapeutic approaches for HCC-R after LT, specifically using ICIs in this class of patients to mitigate objective clinical risk. It will also analyze the clinical, histopathological, and biological characteristics of HCC patients, the rate of HCC-R, and death after LT to identify predictive factors associated with HCC-R and OS. Methods In 2022, we designed a proof-of-concept study to analyze the safety and efficacy of the combination of Nivolumab (240 mg every 14 days) and Bevacizumab (5 mg/kg every 14 days) (N/B) in LT patients with HCC-R after LT (HCC-R_LT). Result Are summaries in Di Marco L, et al. Feasibility, safety, and outcome of second line nivolumab/bevacizumab in liver transplant patients with recurrent hepatocellular carcinoma. Liver Transpl. 2023 May 1;29(5):559-563. doi: 10.1097/LVT.0000000000000087. Epub 2023 Feb 8. PMID: 36747351; PMCID: PMC10106106. A limitation of the data is the number of enrolled patients. The results show that N/B could be used in patients after LT with few manageable adverse events. The favorable survival results suggest that a larger and more controlled study could be pursued. The new research aims to create a more in-depth experience and to define more broadly any limitations that may favor new options for patients with HCC-R_LT. More prospective, open, single-arm, phase Ib-II studies are necessary for treating patients with HCC-R_LT who have progressed to first-line therapy with TKIs. Ongoing results Although data from our Centre demonstrated that the combined therapy of ICIs and anti-VEGF antibodies can play a crucial role in stabilizing the disease, significantly increasing survival for patients affected by HCC-R_LT, in our clinical experience, the risk of rejection is limited and manageable. To improve knowledge on this topic, it is necessary to define better the incidence of HCC-R_LT in the Italian context, how the changing etiologies of liver disease may have influenced the epidemiology and clinical history of HCC-R_LT, and what are the therapeutic options available today. Still, no data are reported in the literature outside of this limited experience on this topic. An in-depth analysis would also improve understanding of the current scenario. Still, it would optimize prevention, diagnosis, and treatment strategies to provide information to the Institutions. We designed an observational, retrospective, and multicenter study conducted in the context of usual clinical practice to provide an updated picture of this pathological condition. The study highlights the characteristics of patients affected by HCC-R_LT in significant Italian Transplant centers.

Backgroud Il trapianto di fegato (LT) è attualmente l'unico trattamento curativo per i pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC). I criteri per l'accesso al LT devono essere definiti con precisione per ridurre il rischio di recidiva di HCC post LT (HCC-R_LT) e aumentare la sopravvivenza. HCC-R_LT è correlato al numero e alle dimensioni delle lesioni e ad altri parametri biologici, come i valori di alfa-fetoproteina (AFP) o l'invasione vascolare, con tassi di recidiva che vanno dall'8 al 20%. HCC-R_LT è difficile da gestire, è spesso caratterizzata da aggressività rilevante e localizzazioni extraepatiche. I Tyrosine Kinase Inibitors (TKIs) sono l'unica opzione terapeutica, con sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) scarse. Negli ultimi anni gli Immune Checkpoint Inhibitors (ICI) in combinazione con un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante contro il fattore di crescita endoteliale vascolare (anti-VEGF) si sono dimostrati più efficaci nei pazienti con HCC avanzato non sottoposti a LT nel determinare la stabilizzazione del tumore e il miglioramento della OS. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a LT, l'immunoterapia può causare un rigetto epatico acuto e, per questo motivo, questa combinazione non è stata autorizzata in questo setting di pazienti. Obiettivi Questo progetto di dottorato mira a identificare approcci terapeutici espansi per HCC-R_LT, ad analizzare le caratteristiche cliniche, istopatologiche e biologiche dei pazienti, il tasso di HCC-R e la mortalità dopo LT. Metodi Nel 2022, abbiamo progettato uno studio proof-of-concept per analizzare la sicurezza e l'efficacia della combinazione di Nivolumab (240 mg ogni 14 giorni) e Bevacizumab (5 mg/kg ogni 14 giorni) (N/B) nei pazienti con HCC-R_LT. Risultati Sono riassunti in Di Marco L, et al. Feasibility, safety, and outcome of second line nivolumab/bevacizumab in liver transplant patients with recurrent hepatocellular carcinoma. Liver Transpl. 2023 May 1;29(5):559-563. doi: 10.1097/LVT.0000000000000087. Epub 2023 Feb 8. PMID: 36747351; PMCID: PMC10106106. Un limite dello studio è il piccolo numero di pazienti arruolati. I risultati mostrano che N/B potrebbe essere utilizzato nei pazienti con HCC-R_LT con eventuali eventi avversi gestibili. I risultati favorevoli sulla sopravvivenza suggeriscono che potrebbe essere condotto uno studio più ampio e controllato per definire con più precisone l'efficacia e i limiti del trattamento. Sono necessari studi prospettici, aperti, a braccio singolo, di fase Ib-II per il trattamento dei pazienti con HCC-R_LT che hanno già eseguito la I linea di terapia con TKI. Risultati in corso I dati del nostro Centro hanno dimostrato che la terapia combinata di ICI e anti-VEGF può svolgere un ruolo cruciale nella stabilizzazione della malattia, aumentando significativamente la sopravvivenza dei pazienti affetti da HCC-R_LT con un rischio di rigetto limitato e gestibile. Non sono riportati dati in letteratura al di fuori di questa limitata esperienza su questo argomento per cui appare necessario valutare l'incidenza di HCC-R_LT nel contesto italiano per la comprensione dello scenario attuale e l’evoluzione di eventuali nuovi approcci terapeutici; i cambiamenti epidemiologici potrebbero aver influenzato l'epidemiologia di HCC-R_LT, rendendo necessario aggiornare le informazioni disponibili. L’analisi ottimizzerebbe le strategie di prevenzione, diagnosi e trattamento per fornire informazioni alle Istituzioni. Abbiamo progettato uno studio osservazionale, retrospettivo e multicentrico, che coinvolge i maggiori centri trapianto italiani, condotto nel contesto della consueta pratica clinica per fornire un quadro aggiornato di questa condizione patologica.