EVALUATION OF CEREBRAL AUTOREGULATION: FROM THE TRADITIONAL PRESSURE-FLOW INDEXES TO A DIRECTIONAL MULTIVARIATE ANALYSIS

Cerebrovascular autoregulation (CA) is essential for life, since it guarantees a tight regulation of cerebral blood flow and, consequently, a suitable oxygen delivery to the brain. The cerebrovascular system works in a bidirectional way: mean arterial pressure (MAP) drives changes in mean cerebral blood velocity (MCBv) while situations of hyper/hypoperfusion can induced modifications of MAP. The respiratory system also influences the closed-loop interactions between MAP and MCBv by affecting CA through modifications of partial pressure of gases in the blood and by perturbing mechanically both MAP and MCBv. Given the complexity of cerebrovascular interactions, there is disagreement between measurement methods to assess the dynamic component of CA. Traditional approaches cannot disentangle the feedforward pathway from pressure to flow from the feedback pathway from flow to pressure. The aim of this thesis is to study dynamic CA (dCA) via different methods and propose possible complementary approaches to more deeply characterize cerebrovascular control. Traditional methods, namely transfer function analysis (TFA) and autoregulatory index (ARI), will be applied and compared to a causal close-loop approach based on the computation transfer entropy (TE) and TE conditioned on confounding factors (CTE), as to evaluate their ability in characterizing dCA from spontaneous fluctuations of MAP and MCBv. The cerebrovascular control was evaluated on three protocols: i) healthy young subjects undergoing a head-up tilt test (TILT); ii) subjects suffering from postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS) at rest in sitting position, during active standing (STAND) and paced slow breathing (SB); iii) subjects in the acute phase of an ischemic stroke with bilateral recordings from the affected and unaffected hemispheres. The main results concerning the cerebrovascular interactions are: i) in all the protocols MAP-MCBv dynamic interactions were bidirectional; ii) in healthy subjects, TILT reduced MCBv as a likely consequence of the sympathetic activation, but dCA was not affected; iii) TE and CTE could separate POTS subjects from healthy subjects during SB, unlike traditional non-causal indexes; iv) in subjects with stroke, the causal analysis detected, in both hemispheres, a decrement of the strength along the pressure-to-flow relationship, suggesting an impairment of dCA, and an increment along the flow-to-pressure pathway, supporting the activation of the Cushing reflex. The present thesis emphasizes the importance of investigating the closed-loop relationship between MAP and MCBv when assessing cerebrovascular control. The findings on healthy and pathological subjects suggest that the autonomic nervous system plays a role in CA, specifically in situations enhancing vagal control. Finally, conditioning on the respiratory signal is particularly important when the respiratory drive is empowered, such as during controlled breathing at slow breathing rates.

L'autoregolazione cerebrovascolare (CA) è essenziale per la vita, poiché garantisce una stretta regolazione del flusso ematico cerebrale e, di conseguenza, un adeguato apporto di ossigeno al cervello. Il sistema cerebrovascolare funziona in modo bidirezionale: la pressione arteriosa media (MAP) determina cambiamenti nella velocità media del flusso sanguigno cerebrale (MCBv), mentre situazioni di iper/ipoperfusione possono modificare la MAP. Anche l'apparato respiratorio influenza le interazioni ad anello chiuso tra MAP e MCBv, attraverso modifiche della pressione parziale dei gas nel sangue e perturbando meccanicamente sia MAP che MCBv. Data la complessità delle interazioni cerebrovascolari, vi è disaccordo tra i metodi di misurazione per valutare la componente dinamica della CA. Gli approcci usati più comunemente non riescono a districare la componente di feedforward dalla pressione al flusso dalla componentte di feedback dal flusso alla pressione. L'obiettivo di questa tesi è studiare la CA dinamica (dCA) tramite diversi metodi e proporre possibili approcci complementari per caratterizzare più a fondo il controllo cerebrovascolare. Verranno sviluppati metodi tradizionali, quali l’analisi della funzione di trasferimento (TFA) e l’indice di autoregolazione (ARI), confrontati ad un approccio causale ad anello chiuso, quale l’entropia di trasferimento (TE) e l’entropia condizionata di trasferimento (CTE), per valutare dCA da fluttuazioni spontanee di MAP e MCBv. Il controllo cerebrovascolare è stato valutato su tre protocolli: i) volontari sani sottoposti a test di stimolazione ortostatica passiva (TILT); ii) pazienti affetti da sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS) durante il riposo supino, durante l’ortostatismo attivo (STAND) e durante la respirazione controllata lenta (SB); iii) soggetti nella fase acuta di un ictus ischemico con registrazioni bilaterali dell’emisfero danneggiato e non danneggiato. I principali risultati riguardanti le interazioni cerebrovascolari sono: i) in tutti i protocolli, le interazioni dinamiche tra MCBv-MAP sono bidirezionali; ii) nei soggetti sani durante TILT, MCBv si riduce, probabilmente come conseguenza dell'attivazione simpatica, ma dCA non viene modificata; iii) TE and CTE sono riuscite a separare gli individui POTS dai soggetti sani durante SB, a differenza dei tradizionali indici non causali; iv) nei pazienti con ictus, l’analisi causale ha rilevato in modo uniforme in entrambi gli emisferi un decremento dell’interazioni da pressione a flusso, suggerendo una compromissione della dCA, e un incremento da flusso a pressione, supportando l'attivazione del riflesso di Cushing. Questa tesi sottolinea l'importanza di indagare le interazioni ad anello chiuso tra MAP e MCBv quando si valuta il controllo cerebrovascolare. I risultati sui soggetti sani e patologici suggeriscono che il sistema nervoso autonomo svolge un ruolo nella CA, in particolare in situazioni che rinforzano il controllo vagale. Infine, il condizionamento sul segnale respiratorio è particolarmente importante quando la componente respiratoria è potenziata, come durante la respirazione controllata a ritmi respiratori lenti.