LINE1 MODULATE HUMAN T CELL FUNCTION BY REGULATING PROTEIN SYNTHESIS DURING LIFE SPAN

The composition and function of the T cell pool evolve throughout human life to adapt to varying environments and immune challenges. Neonatal T cells constitute a distinct developmental subset of rapidly responsive naïve T cells, primarily consisting of recent thymic emigrants with no memory function. In contrast, elderly individuals have predominantly memory T cells, which exhibit signs of exhaustion and diminished reactivity, characteristic of immunosenescence. The molecular mechanisms underlying the rapid activation of neonatal T cells and the reduced responsiveness in the elderly remain unclear. Our previous research identified that quiescent adult naïve CD4+ T cells express alternative transcript isoforms containing sequences of LINE1 retrotransposons at their chromatin. We also demonstrated that the downregulation of these RNAs species marks the transition to activation. In this study, we unveil that neonatal naïve T cell quiescence is characterized by enhanced energy production and protein synthesis. This phenotype is associated with absence of LINE1 expression attributed to tonic TCR/mTORC1 signalling and PTBP1-mediated LINE1 splicing suppression. We discovered that the absence of LINE1 expression primes these cells for rapid execution of the activation program by directly regulating protein synthesis. LINE1 expression progressively increases in childhood and adults, peaking in elderly individuals, where, by decreasing protein synthesis, contributes to immune senescence in ageing. Overall, our study proposes LINE1 as a critical player of human T cell function across human lifespan.

Le cellule T costituiscono una popolazione che cambia in composizione e funzione durante la vita umana per rispondere efficacemente a vari ambienti e sfide immunitarie. Le cellule T neonatali rappresentano una popolazione distinta di cellule T naïve ad attivazione rapida, prevalentemente composta da emigranti timici recenti e senza cellule T della memoria. Al contrario, negli individui anziani, prevalgono le cellule T della memoria, caratterizzate da segni di esaurimento funzionale e ridotta reattività, fenomeni tipici dell’immunosenescenza. I meccanismi molecolari che regolano l'attivazione rapida delle cellule T neonatali e la ridotta reattività negli anziani sono ancora molto oscuri. Precedenti studi del nostro laboratorio hanno evidenziato che le cellule T CD4+ naïve adulte esprimono alla loro cromatina trascritti contenenti sequenze di retrotrasposoni LINE1. Abbiamo inoltre dimostrato che la riduzione di queste specie di RNA segna la transizione dalla queiscenza verso l'attivazione. In questo studio, abbiamo scoperto che lo stato di quiescenza delle cellule T naïve neonatali è caratterizzato da un aumento della produzione energetica e della sintesi proteica. Questo fenotipo è associato all'assenza di espressione di LINE1, dovuta al segnale tonico prodotto dall’asse TCR/mTORC1 e alla soppressione dello splicing mediata da PTBP1. L'assenza di espressione di LINE1 facilita la predisposizione di queste cellule a un’attivazione rapida attraverso la regolazione diretta della sintesi proteica. L'espressione di LINE1 aumenta progressivamente durante l'infanzia e l’età adulta, raggiungendo la massima espressione negli anziani, dove, riducendo la sintesi proteica, contribuisce all’immunosenescenza. In sintesi, il nostro studio identifica LINE1 come un attore cruciale nella regolazione della funzione delle cellule T durante il corso della vita umana.