Effetti emodinamici e polmonari della dexmedetomidina in infusione in un modello sperimentale di shock settico

Sepsis is a syndrome prevalent in the Intensive Care Unit (ICU) worldwide. Septic patients experience multi-organ dysfunction, including in the lungs, which can lead to Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS). Currently, no treatment is available, and supportive care, primarily protective mechanical ventilation, is the mainstay of management. Dexmedetomidine is a highly selective α2-agonist that inhibits noradrenaline release in the synaptic space, thus promoting sedation and analgesia. It is widely used in critical care medicine, among other applications, to increase the tolerability of mechanical ventilation without causing respiratory depression. Dexmedetomidine has been linked to improved hemodynamic stability, gas exchange and oxygenation in healthy human subjects. Additionally, it has been associated with multi-organ protection in critically ill animal models. The aim of this study is to investigate the use of dexmedetomidine in Constant Rate Infusion (CRI) for providing organ and hemodynamic support in pigs with lipopolysaccharide (LPS)- induced sepsis and mild ARDS. A constant rate infusion of 1 μg/kg/h dexmedetomidine was administered to n=7 pigs after a stable plane of anesthesia was reached (DEX group). The exact rate of saline solution was administered to another group. Sepsis was induced 1 hour later in both groups using an intravenous infusion of LPS over 60 minutes (T1). The model developed spontaneously and received no hemodynamic or ventilatory support. All animals breathed spontaneously and were monitored for hemodynamic and respiratory function. After three hours (T3), an arterial blood gas was performed to assess serum cytokines levels and ARDS status (PaO2/FiO2 < 300 mm Hg). Protective mechanical ventilation was instituted, a computed tomography (CT) study was performed, and respiratory mechanics and intrapulmonary shunt were measured (T4). Postmortem assessment included the histological evaluation of lung injury. The DEX group exhibited a reduction in hemodynamic alterations commonly associated with sepsis, such as tachycardia, hypotension, and Stroke Volume (SV) alterations, although Heart Rate (HR) was not statistically different between groups. Dexmedetomidine reduced lung histological damage, moderated dyspnea, decreased the work of breathing, and reduced both the percentage of poorly aerated lung compartments and intrapulmonary shunt by more than half. Serum pro-inflammatory cytokines increased from baseline in both groups; MCP-1, TNF-a and IL-6 levels were lower at T1 in DEX group, while only IL-6 remained significantly lower at T3, compared to NODEX. No differences were found between spontaneous respiratory parameters and respiratory system mechanics. Continuous infusion of dexmedetomidine at a rate of 1 μg/kg/h improved hemodynamic stability and reduced the work of breathing in septic pigs. Lung damage was mitigated by the treatment with dexmedetomidine, and gas exchange improved in mild ARDS. Dexmedetomidine low-dose infusion decreased systemic inflammation in a pig model of LPS-induced sepsis.

La sepsi è una sindrome diffusa in tutto il mondo nei reparti di terapia intensiva. Questa condizione conduce a una disfunzione multiorgano compresa quella polmonare, con quadri riconducibili a Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS). Al momento non esiste un vero e proprio trattamento se non il supporto d’organo grazie ad una ventilazione meccanica protettiva. La dexmedetomidina è un farmaco α2-agonista altamente selettivo che agisce inibendo il rilascio di noradrenalina nel vallo sinaptico e promuove sedazione e analgesia. È già ampiamente utilizzato in terapia intensiva in quanto permette, tra le altre cose, di ventilare meccanicamente i pazienti senza causare depressione respiratoria. In alcuni studi condotti sulla molecola, sono stati riportati effetti stabilizzanti sull’emodinamica, ma anche migliori scambi gassosi e ossigenazione in pazienti umani sani, così come anche protezione multiorgano in modelli animali malati. Lo scopo di questo studio è indagare l'uso della dexmedetomidina in infusione costante come supporto emodinamico e polmonare in suini con sepsi indotta da lipopolisaccaridi (LPS) e ARDS lieve. Dopo un breve periodo di stabilizzazione del piano anestesiologico, una infusione constante (Constant Rate Infusion, CRI) di dexmedetomidina a 1 μg/kg/h è stata somministrata a un gruppo di suini (gruppo DEX, n=7). Al suo posto, l'altro gruppo ha ricevuto soluzione salina (NODEX group, n=7). La sepsi è stata indotta dopo circa un’ora in entrambi i gruppi con un’infusione di LPS endovenosa (IV) per 60 minuti (T1). Tutti gli animali hanno mantenuto un respiro spontaneo e non sono stati somministrati supporti vasopressori. Dopo 3 ore (T3), è stata eseguita un’analisi del sangue arterioso per valutare i livelli di citochine sieriche e confermare lo stato di ARDS (PaO2/FiO2 < 300 mm Hg). È stata istituita una ventilazione meccanica protettiva ed è stata eseguita un’indagine tomografica polmonare per la valutazione della densità tissutale, per misurare la meccanica respiratoria e lo shunt intrapolmonare (T4). Post-mortem il danno polmonare è stato valutato istologicamente. Il gruppo DEX ha mostrato una riduzione delle alterazioni emodinamiche comunemente associate alla sepsi, come tachicardia, ipotensione e alterazioni della gittata sistolica, sebbene la frequenza cardiaca non fosse statisticamente differente tra i due gruppi. Lo sforzo respiratorio e la dispnea sono risultati attenuati nel gruppo trattato con dexmedetomidina, così come la quantificazione numerica del danno istologico polmonare, le aree di polmone scarsamente ventilate a fronte di quelle normo-aerate e lo shunt intrapolmonare, che si è ridotto di più del doppio. Le citochine pro-infiammatorie sieriche sono aumentate rispetto a T0 in entrambi i gruppi; i livelli di MCP-1, TNF-a e IL-6 erano più bassi a T1 nel gruppo DEX, mentre solo l'IL-6 è risultata significativamente più bassa a T3, rispetto al NODEX. Non sono state riscontrate differenze tra i parametri di respiro spontaneo o nella meccanica respiratoria. L'infusione continua di dexmedetomidina a 1 μg/kg/h ha un ruolo stabilizzante sull' emodinamica e riduce lo sforzo respiratorio in maiali con sepsi indotta da LPS. La dexmedetomidina in infusione continua a basse dosi attenua il danno polmonare, migliorando gli scambi gassosi, e svolge un effetto antinfiammatorio in un modello suino di ARDS lieve.