Model-Informed Drug Development in oncology: harnessing patient-derived xenograft models for clinical prediction and support of treatment outcomes

This thesis develops and applies a translational modeling framework aimed at predicting tumor growth and progression-free survival (PFS) in cancer patients by leveraging preclinical data from patient-derived xenograft (PDX) mouse models. The framework successfully predicts tumor dynamics in both untreated and treated patients. Validation was conducted comparing predicted tumor volume doubling time (TVDT) and PFS across eleven different cancer types for the untreated predictions. Two case studies, i.e., pancreatic cancer treated with Gemcitabine and hepatocellular carcinoma (HCC) treated with Sorafenib, were used to validate tumor dynamics and PFS predictions for patients receiving treatment. Following the development of the translational approach, we explored its potential applications in clinical practice, proposing two applications tested in the HCC and Sorafenib scenario. The first application focuses on innovating clinical trial design by integrating virtual patients generated from PDX mouse data into hybrid control arms, as an alternative to historical patients, using dynamic borrowing techniques. This approach closely replicates the outcomes of traditional control arms while reducing the need for large patient enrollments, potentially enhancing the efficiency and feasibility of cancer trials. The second application advances the development of Bayesian joint modeling of tumor dynamics and survival outcomes. By utilizing informative priors derived from preclinical data, this approach enhances the accuracy and speed of parameter estimation in complex models, offering a more robust and data-informed method for predicting clinical outcomes. These applications demonstrate the framework's potential to improve clinical research and its broader relevance in oncology

In questa tesi è stato sviluppato e poi applicato un framework di modellistica traslazionale che ha lo scopo di predire la crescita tumorale e le curve di progressione della patologia (PFS) in pazienti affetti da tumore tramite l’utilizzo di dati preclinici derivanti da esperimenti effettuati su topi immunosoppressi derivati da paziente (PDX). Il framework ha permesso di predire accuratamente le dinamiche tumorali sia in pazienti non trattati che in pazienti trattati. Per quanto riguarda il caso senza trattamento, la validazione è stata condotta confrontando i tempi di raddoppiamento del volume tumorale (TVDT) e le PFS predetti con quelli osservati su un pannello di undici diverse tipologie di tumori. Due casi di studio sono invece stati utilizzati per validare la predizione delle dinamiche tumorali e la predizione delle PFS nel caso di pazienti trattati, i.e., tumore al pancreas trattato con Gemcitabina e carcinoma epatocellulare (HCC) trattato con Sorafenib. In seguito allo sviluppo dell'approccio traslazionale, abbiamo esplorato le sue potenziali applicazioni nella pratica clinica, proponendo due applicazioni testate nello scenario HCC-Sorafenib. La prima applicazione ha come obiettivo quello di innovare il design dei trial oncologici tramite l’integrazione di pazienti virtuali, generati a partire da modelli preclinici PDX, attraverso l’approccio traslazionale sviluppato, in bracci di controllo ibridi tramite tecniche di dynamic borrowing. Essi possono essere una alternativa all’utilizzo di pazienti coinvolti in studi clinici diversi da quello in analisi. È stato dimostrato che, nel caso di studio in analisi, l'approccio sviluppato è stato in grado di replicare i risultati osservati utilizzando bracci di controllo tradizionali, riducendo la necessità di arruolare molti pazienti, e migliorando l'efficienza e la sostenibilità della sperimentazione oncologica. La seconda applicazione si colloca nell’ambito della modellizzazione bayesiana congiunta delle dinamiche tumorali e degli esiti di sopravvivenza. Utilizzando il framework per costruire distribuzioni a priori informative, questo approccio è stato in grado di migliorare l'accuratezza e diminuire i tempi computazionali. Queste applicazioni dimostrano il potenziale del framework per migliorare la ricerca clinica e la sua rilevanza più ampia in oncologia