Nerve growth factor (NGF) in the experimental autoimmune Encephalomyelitis (EAE): effect on stem cells of the central nervous system

Multiple sclerosis (MS) stands out among neurological diseases by virtue of its frequency, chronicity, and tendency to attack young adults. The pathological hallmark of MS is the presenceof multiple lesions (plaques) characterized by various degrees of inflammation, demyelination, and gliosis in the central nervous system (CNS). Experimental allergic encephalomyelitis (EAE) has been extensevely studied and widely used as animal model of MS. The cerebrospinal fluid (CSF) of patients affected by MS and rodents with EAE show elevated levels of Nerve Growth Factor (NGF). This increase correlates with the course of the disease and show a maximum in corrispondence of the pick of the pathology. NGF is the best characterized member of a family of neurotrophic factors and is crucial for development of the CNS, promoting neuronal repair in a number of CNS insults. Moreover, during EAE, an upregulation of the levels of both the protein and the mRNA for NGF has been observed in the CNS tissues that produce NGF under normal conditions. There are several lines of evidence implicating a disorder of the immune system is implicated in the pathogenesis of MS. Since NGF is involved also in the functional regulation of immune cells and in the modulation of the inflammatory response, a role of NGF in EAE and MS autoimmune-inflammation can be hypothesized. Numerous immunosuppressive or immunomodulating agents have been tried even if only few have yielded positive and not long- lasting effects. Stem cells based therapy is of major interest for neurodegenerative disease’s therapy since adult CNS preserve some germinative areas also in the adulthood, in particular in the Subventricular Zone (SVZ) around the lateral ventricles. Stem cells have the potential to differentiate in a number of cell types and could be relevant in order to replace lost or damaged cells in the adult CNS. There is evidence suggesting that NGF could affect stem cells behaviour and improve stem cell repair after EAE induction. In fact, neural stem cells of the SVZ express both p75 and TrkA NGF receptors during EAE. Moreover, it has been shown that the uptake of ventricularly injected radiolabelled-NGF by SVZ cells causes migration of these cells toward the adjacent brain parenchima after EAE is induced. The major aim of my thesis was to investigate the role of neural stem cells of NGF on the SVZ during EAE. The results of my study, support the idea that NGF stimulates neural stem cells in the adulthood and prospect a potential therapeutic relevance of NGF in the autoimmune-demyelination of MS.

La Sclerosi Multipla (SM) è una malattia neurologica che si distingue per la sua frequenza, cronicità e tendenza a colpire giovani adulti. La caratteristica patologica della SM è data dalla presenza di lesioni multiple (placche) nel sistema nervoso centrale (SNC) con vario grado di infiammazione, demielinizzazione e gliosi. Il più diffuso modello sperimentale per lo studio della SM è l’Encefalite Allergica Sperimentale (EAS). Il fluido cerebrospinale (FCS) di pazienti affetti da SM e di roditori con EAS presenta elevati livelli di fattore di crescita nervoso (NGF), in corrispondenza del picco massimo di manifestazione della malattia. L’NGF è il capostipite della famiglia delle neurotrofine ed è di cruciale importanza per lo sviluppo del SNC, nonché nei fenomeni di riparo tissutale a seguito di danno neuronale di varia origine e causa. Per di più nei tessuti cerebrali, dove l’NGF è prodotto in condizioni normali, si osserva un incremento sia della proteina che dell’mRNA per NGF durante l’EAS. Numerose lavori sperimentali sembrano indicare come causa della SM una disregolazione del sistema immunitario e l’NGF noto per regolare le cellule immmunitarie come pure le risposte infiammatorie. Tali osservazioni supportano l’idea che l’NGF rivesta un ruolo importante nell’infiammazione autoimmune di EAS e SM. Diversi agenti immunosoppressivi o immunomodulatori sono stati usati nella terapia clinica della SM, ma con pochi effetti positivi, peraltro limitati nel tempo. La terapia basata sull’uso di cellule staminali è di grande interesse al momento per la terapia delle mlattie neurodegenerative. Il SNC conserva alcune aree germinative contenenti cellule staminali anche nell’adulto, come ad esempio la zona subventricolare (SVZ) lungo i ventricoli laterali. Le cellule staminali hanno la potenzialità di differenziare in un gran numero di tipi cellulari diversi e si prospettano rilevanto ai fini del rimpiazzo delle cellue danneggiate o morte nel SNC. Un numero crescente di osservazioni avvalora l’ipotesi che l’NGF possa agire su tali cellule a seguito dell’induzione dell’EAS. Infatti durante l’EAE le cellule della SVZ esprimono entrambi i recettori dell’NGF, p75 e TrkA. Inoltre, se iniettato nel ventricolo, l’NGF viene captato dalle cellule della SVZ che sono recettive all’NGF e che acquisiscono così la capacità di migrare dal ventricolo verso il parenchima adiacente. L’ obiettivo della mia tesi è stato quello di studiare il ruolo dell’NGF sull’SVZ durante l’EAS. I risultati dei miei studi indicano che l’NGF è in grado di stimolare le cellule staminali cerebrali adulte e prospettano un notevole potenziale terapeutico dell’NGF nei processi autoimmunitari – demielinizzanti della SM.