ANGPTL3 al crocevia tra infiammazione e metabolismo lipidico: approfondimenti da studi in vitro, in vivo e trascrittomici.

ANGPTL3 (angiopoietin-like protein 3) è un'importante epatochina coinvolta nel metabolismo lipidico e nei processi infiammatori. Funziona come inibitore della lipoproteina lipasi (LPL), tramite il suo dominio N-terminale, regolando il metabolismo dei trigliceridi. Il dominio C-terminale di ANGPTL3 interagisce con l'integrina αVβ3, suggerendo un possibile ruolo nell'infiammazione e nell'aterosclerosi. Questo studio si è concentrato su due obiettivi principali: analizzare il ruolo pro-infiammatorio di ANGPTL3 nei macrofagi e comprendere il meccanismo alla base dell'accumulo di grasso epatico osservato nei pazienti trattati con vupanorsen, un oligonucleotide antisenso anti-ANGPTL3 sospeso per i suoi effetti collaterali. La prima parte del progetto ha investigato l'effetto di ANGPTL3 sui macrofagi THP-1, cellule del sistema immunitario coinvolte nell'infiammazione. Trattando queste cellule con ANGPTL3 ricombinante umana (hrecANGPTL3), è stata osservata un'aumentata espressione di geni pro-infiammatori, come IL-1β, IL-6 e TNFα. Inoltre, l'uso di un peptide RGD ha dimostrato che l'interazione di ANGPTL3 con l'integrina αVβ3 è essenziale per questi effetti, poiché il peptide ha ridotto significativamente l'espressione delle citochine infiammatorie. Questi dati suggeriscono che ANGPTL3 potrebbe contribuire alla formazione della placca aterosclerotica, sostenendo l'ipotesi di un suo coinvolgimento nell'infiammazione. Nella seconda parte, l'attenzione si è concentrata sull'accumulo di grasso epatico osservato nei pazienti trattati con vupanorsen. Utilizzando cellule di epatocarcinoma Huh7, si è scoperto che il silenziamento del gene ANGPTL3 aumenta la lipogenesi de novo, stimolata dall'attivazione della via SREBP1, che regola i geni coinvolti nella sintesi dei grassi. Questo fenomeno è stato accompagnato da un aumento dei livelli di FAS, ACC1, ACLY, SCD1 e delle proteine correlate. Anche il silenziamento del gene PCSK9 ha causato un aumento dell'accumulo lipidico, suggerendo che questi due geni abbiano una relazione di regolazione reciproca. Infatti, il silenziamento di ANGPTL3 ha portato a un aumento di PCSK9 e viceversa. Tuttavia, l'accumulo di lipidi è risultato indipendente dalla presenza di PCSK9, evidenziando che il silenziamento di ANGPTL3 è sufficiente per indurre questo effetto. L'analisi trascrittomica mediante RNA-seq ha identificato 338 geni espressi in modo differenziale dopo il silenziamento di ANGPTL3, tra cui PCSK9, SERPINA1 e LMAN1, coinvolti nel metabolismo lipidico e nello stress del reticolo endoplasmatico. Questo suggerisce che un deficit in questi geni potrebbe contribuire all'aumento dell'accumulo lipidico e ai danni epatici osservati nei pazienti trattati con vupanorsen. In conclusione, lo studio ha evidenziato il ruolo pro-infiammatorio di ANGPTL3 nei macrofagi e il suo coinvolgimento nell'aumento della lipogenesi e nell'accumulo lipidico quando viene silenziato. La regolazione reciproca tra ANGPTL3 e PCSK9 apre nuove prospettive per il trattamento delle malattie metaboliche, suggerendo che il targeting di ANGPTL3 potrebbe essere una strategia terapeutica promettente per ridurre l'infiammazione e l'accumulo di lipidi nei tessuti, ma richiede ulteriori indagini per comprendere appieno i suoi effetti collaterali.