Trapianto di microbiota fecale nella Sclerosi Laterale Amiotrofica: effetti clinici e biologici di un trial clinico randomizzato

Background: Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a devastating neurodegenerative disorder with a complex pathogenesis; immune regulation seems to play a major role in prognosis. At the basis of immune surveillance lies the gut-brain axis, which is responsible for receiving and integrating environmental signals, especially from the intestinal microbiota. Intestinal dysbiosis, which implies a shift in microbial diversity, is increasingly recognized in ALS patients, with secondary intestinal and systemic inflammatory modifications escaping the control of T regulatory cells (Tregs). Attempts to modify the intestinal microbiota through fecal microbiota transplantation (FMT) yielded promising results in animal models of ALS. Methods: In this randomized, double-blind, multicenter trial, patients were allocated in a 2:1 ratio to FMT or placebo based on their disease progression rate (DPR). Three gastroscopies were planned, at baseline, months 6 and month 12; FMT/placebo was injected during the first two procedures, and gastric/duodenal biopsy for biological analysis was performed at each gastroscopy. The primary endpoint was defined as Tregs increase after six months from baseline, comparing the two treatment arms. Secondary endpoints included clinical measures of ALS progression as Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-revised (ALSFRS-r), forced vital capacity (FVC) and overall survival from randomization to date of tracheostomy/death and to support procedures between the two intervention arms. Adverse events (AE) and serious adverse events (SAE) were recorded to assess the safety and tolerability of FMT compared to placebo. Other biological endpoints included differences in the biological profile of intestinal and saliva microbiota between baseline and after 6 and 12 months and alterations in the peripheral immune profile of FMT-treated patients compared to placebo. Results: 42 patients were recruited from 7/17/2020 to 02/15/2023 in four Italian centers, of whom 28 received FMT (14 males,50%, mean age:56.14 years 8.17) versus 14 placebo (8 males, 57.14%, mean age:59.62 years9.06). The proportion of positive responders was not statistically different between FMT and placebo at month 6 (44.44% versus 20% respectively, OR = 3.20,95% CI 0.59-25.36, p=0.21), however circulating Tregs were increased, with regards to baseline values, in FMT-treated patients compared to placebo at the same time point (mean difference=+2.54%,SE 1.08, 95%CI 0.31-4.77, p=0.03). ALSFRS-r monthly decline since baseline was significantly slower in FMT-treated patients (MD=+0.31 points/month in FMT versus placebo-treated patients, SE 0.10, 95%CI 0.11-0.51, p=0.003). FMT was generally safe without any SAE correlated to the procedure; 11 AEs occurred in FMT-treated patients versus 8 in placebo-allocated patients. Conclusions: FMT was a safe procedure for ALS patients and held the potential to expand their circulating Tregs repertoire and to slow their decline in clinical scores, though larger studies are required to validate these findings.

Background: La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa devastante con una compleassa patogenesi; il controllo immunitario sembra svolgere un ruolo importante nella prognosi. Alla base della sorveglianza immunitaria c’è l’asse intestino-cervello, responsabile della ricezione e dell’integrazione dei segnali ambientali, specie se provenienti dal microbiota intestinale. La disbiosi intestinale, che implica uno spostamento nella diversità microbica, è sempre più riconosciuta nei pazienti affetti da SLA, con modificazioni infiammatorie intestinali e sistemiche secondarie che sfuggono al controllo delle cellule T regolatorie (Tregs). I tentativi di modificare il microbiota intestinale attraverso il trapianto di microbiota fecale (TMF) hanno mostrato risultati promettenti in modelli animali di SLA. Metodi: In questo studio randomizzato multicentrico, in doppio cieco, di fase 2, i pazienti sono stati assegnati in un rapporto 2:1 a TMF o placebo in base al tasso di progressione della malattia (DPR). Sono state pianificate tre gastroscopie, al basale, al mese 6 e al mese 12; TMB/placebo è stato iniettato durante le prime due procedure e ad ogni gastroscopia è stata eseguita una biopsia gastrica/duodenale per l'analisi biologica. L'obiettivo primario è stato definito come la percentuale di pazienti che hanno mostrato un aumento del 20% dei Treg dopo sei mesi dal basale, confrontando i due bracci di trattamento. Gli obiettivi secondari hanno incluso le differenze tra i due bracci di intervento in misure cliniche della progressione della SLA come la Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-revised(ALSFRS-r), la capacità vitale forzata (FVC) e la sopravvivenza globale dalla randomizzazione alla data della tracheostomia/morte e le procedure di supporto. Sono stati registrati gli eventi avversi (AE) e gli eventi avversi gravi (SAE) per valutare la sicurezza e la tollerabilità di TMF rispetto al placebo. Altri obiettivi biologici hanno incluso differenze nel profilo biologico del microbiota intestinale e della saliva tra il basale e a 6 e 12 mesi e alterazioni nel profilo immunitario periferico dei pazienti trattati con TMF rispetto al placebo. Risultati: 42 pazienti sono stati reclutati dal 17/07/2020 al 15/02/2023 in quattro centri italiani, di cui 28 hanno ricevuto TMF (14 maschi, 50%, età media: 56,14 anni8,17) rispetto a 14 placebo (8 maschi, 57,14%, età media: 59,62 anni9,06). La percentuale di pazienti che hanno risposto positivamente non era statisticamente diversa tra TMF e placebo al mese 6 (rispettivamente 44,44% contro 20%, OR=3,20,95% CI 0,59-25,36, p=0,21), tuttavia i Treg circolanti sono aumentati rispetto ai valori basali, nei pazienti trattati con TMF rispetto al placebo (MD=+2,54%, SE 1,08, IC 95% 0,31-4,77, p=0,03). Il declino mensile dell'ALSFRS-r rispetto al basale è stato significativamente più lento nei pazienti trattati con TMF (MD=+0,31 punti/mese nei pazienti trattati con FMT rispetto al placebo, SE 0,10, IC al 95% 0,11-0,51, p=0,003). L'FMT era generalmente sicuro senza alcun SAE correlato alla procedura; Si sono verificati 11 eventi avversi nei pazienti trattati con FMT rispetto a 8 nei pazienti trattati con placebo. Conclusioni: Il trapianto di microbiota fecale è una procedura sicura per i pazienti affetti da SLA e sembrerebbe espandere il repertorio di Treg circolanti e rallentare il loro declino nei punteggi clinici, sebbene siano necessari studi più ampi per convalidare questi risultati.