DEVELOPMENT OF NEW PERSONALIZED DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC STRATEGIES IN GIANT CELL ARTERITIS: IDENTIFICATION OF NEW MARKERS FOR DISEASE SUBSETS AND PREDICTORS OF THERAPEUTIC RESPONSE

Giant Cell Arteritis (GCA) is a large vessel vasculitis that often presents with an insidious onset, leading to diagnostic and therapeutic delays, which can result in severe complications. Accurate diagnosis is crucial for establishing appropriate therapy, which traditionally relies on glucocorticoids (GC), often ineffective and associated with a high incidence of side effects. Consequently, recent years have seen the exploration of immunosuppressants like Tocilizumab (TCZ). However, questions remain regarding the best therapeutic approach; the future appears to lean towards increasingly personalized medicine, yet validated biomarkers are still lacking. The research presented in this thesis aimed to expand scientific knowledge on GCA, laying the groundwork for future personalized medicine. The objectives were twofold: to identify risk factors for severe complications of the disease and predictive factors for treatment response. The work is organized into four main sections: - An introductory study on the epidemiology of GCA in the ATS Brescia area to provide a clinical representation that informs subsequent studies. Patients diagnosed with GCA residing in ATS Brescia were identified using the capture/recapture method, combining administrative data (rare disease certification at ATS) and clinical data (from major hospital databases). An average of 24 new GCA diagnoses per year was identified, with a mean incidence of 4.5 cases per 100,000 inhabitants over 50 years of age. No significant variations in clinical manifestations over time were observed, and the cohort characteristics were similar to international reports, confirming its representativeness for the GCA-affected population. - An analysis of historical cohort data of GCA patients followed at ASST Spedali Civili di Brescia aiming to identify prognostic factors of severity, focusing on large vessel involvement, development of blindness, and hospitalization. Risk factors for large vessel involvement included younger age at diagnosis and the presence of systemic symptoms, while risk factors for blindness were older age and more comorbidities at diagnosis, particularly hypertension and chronic kidney disease. The patients at higher risk for hospitalization included smokers, those with hypertension, chronic kidney disease, and comorbid conditions. Most hospitalizations were due to infections or cardiovascular complications, suggesting a possible correlation with the side effects of steroidal and immunosuppressive therapies. - An analysis of the current state of therapy for GCA, focusing on GC- side effects and steroid-sparing effect of TCZ. Approximately 90% of patients developed at least one side effect, with GC-induced damage correlated with the cumulative GC dose and the presence of comorbidities at diagnosis. The use of TCZ reduced the cumulative GC dose by 25%, decreasing associated damage and the risk of disease relapse. - A study on the identification of new biomarkers, analyzing the potential role of lymphocyte subpopulations (Th17 and Treg), which may be implicated in the disease's pathogenesis. Th17 cells, which are pro-inflammatory, decreased post-treatment, especially in responder patients transitioning from an active to an inactive disease state. No significant changes in Treg cells were observed, although a slight trend towards reduction was noted.

L’Arterite a Cellule Giganti (GCA) è una vasculite dei grandi vasi che presenta un esordio spesso insidioso, portando a ritardi diagnostici e terapeutici con conseguenti complicanze gravi. La diagnosi corretta è cruciale per impostare una terapia adeguata, che tradizionalmente si basa su glucocorticoidi (GC), non sempre efficaci e associati a un’alta incidenza di effetti collaterali. Per questi motivi, negli ultimi anni si è esplorato l'uso di immunosoppressori come Tocilizumab (TCZ). Persistono, tuttavia, interrogativi aperti sul miglior approccio terapeutico: il futuro sembra orientato verso una medicina sempre più personalizzata ma, ad oggi, mancano biomarcatori validati. L’attività di ricerca presentata in questa tesi ha avuto l’obiettivo di ampliare le conoscenze scientifiche sulla GCA, ponendo le basi per una futura medicina personalizzata. L’obiettivo è stato duplice: identificare i fattori di rischio per complicanze gravi di malattia e i fattori predittivi di risposta alla terapia. Il lavoro si è articolato in quattro sezioni principali: - Uno studio introduttivo sull’epidemiologia della GCA nel territorio di ATS Brescia, per fornire una rappresentazione della realtà clinica su cui si fondano gli studi successivi. Sono stati identificati i pazienti con diagnosi di GCA residenti in ATS Brescia utilizzando il metodo capture/recapture, unendo dati amministrativi (certificazione di malattia rara presso ATS) e dati clinici (database dei principali Ospedali). È stata identificata una media di 24 nuove diagnosi di GCA all’anno e un’incidenza media di 4,5 casi/100.000 abitanti con età maggiore di 50 anni. Non sono emerse variazioni significative nelle manifestazioni cliniche nel tempo e le caratteristiche della coorte sono risultate simili a quelle internazionali, confermando la sua rappresentatività per la popolazione affetta da GCA. - Un’analisi dei dati della coorte storica di pazienti affetti da GCA seguiti presso l’ASST Spedali Civili di Brescia con l’obiettivo di identificare fattori prognostici di gravità (coinvolgimento dei grossi vasi, sviluppo di cecità e ospedalizzazione). I fattori di rischio per interessamento dei grossi vasi sono risultati essere l’età minore alla diagnosi e la presenza di sintomi sistemici, mentre quelli per la cecità l’età più avanzata e la presenza di maggiori comorbilità al momento della diagnosi, in particolare ipertensione e insufficienza renale cronica. I pazienti a maggior rischio per ospedalizzazione sono risultati quelli fumatori, ipertesi, con insufficienza renale cronica e pluripatologici. La maggior parte dei ricoveri era dovuta a infezioni o complicanze cardiovascolari, suggerendo una possibile correlazione con gli effetti collaterali delle terapie steroidee e immunosoppressive. - Un’analisi dello stato dell’arte della terapia per la GCA, con particolare attenzione agli effetti collaterali dei GC e all’effetto steroido-risparmiatore di TCZ. Il 90% dei pazienti ha sviluppato almeno un effetto collaterale e il danno indotto dai GC è risultato correlato alla dose cumulativa di GC e alla presenza di comorbidità al momento della diagnosi. L’utilizzo di TCZ ha ridotto del 25% la dose cumulativa di GC e il conseguente danno e ha ridotto il rischio di recidiva della malattia. - Uno studio sull’identificazione di nuovi biomarcatori, analizzando il possibile ruolo di sottopopolazioni linfocitarie (Th17 e Treg), potenzialmente implicate nella patogenesi di malattia. Le cellule Th17, proinfiammatorie, sono diminuite dopo trattamento, soprattutto nei responder cioè nei pazienti che passavano da uno stato di malattia attiva a quello di inattiva. Non sono stati osservati cambiamenti significativi nelle cellule Treg, sebbene vi fosse una leggera tendenza alla riduzione.