Patient-Reported Outcomes in cardiovascular trials for the treatment of Heart Failure: alternative approaches for quantitative synthesis and joint evaluation with survival.

Patient-Reported Outcomes (PROs) have become essential in clinical research, as they directly capture patients’ perspectives on symptoms and quality of life (QoL). In heart failure (HF), the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) has emerged as a preferred tool for assessing QoL due to its sensitivity and specificity. However, PROs present new methodological challenges: differences in questionnaire formats, scoring scales, and follow-up intervals make it difficult to align data across studies, complicating comparisons and data synthesis. Additionally, the interplay between QoL and survival presents unique complexities. PROs are collected only from alive patients, so early mortality among those with lower QoL can lead to an overestimation of QoL, distorting perceived treatment effects. Additionally, survival models based only on baseline PROs may miss important QoL changes that correlate with prognosis. The overall aim of this thesis was to address the complexities introduced by PROs in meta-analyses and survival analysis of clinical studies. The first objective was to propose a meta-analytic methodology capable of comparing continuous PROs between treatment groups at specified timepoints while minimizing information loss. This approach was applied to PRO data from randomized controlled trials (RCTs) comparing SGLT2 inhibitors (SGLT2i) with standard of care (SOC) in patients with HF. The effect size of interest was the difference in mean change of the KCCQ overall score (KCCQ-OSS) between SGLT2i and SOC groups at 3 and 6 months from baseline. Two complementary methods were used: a traditional aggregated data (AD) approach with specific enhancements for handling missing data and an approach based on reconstructed pseudo individual patient data (IPD). The synthesis was conducted using two meta-analytical approaches: a two-stage approach, where study-specific estimates were first obtained from pseudo-IPD for each study and then combined by a traditional model; and a one-stage approach using a linear mixed-effects model (LMM), which provided pooled estimates of treatment differences at predefined timepoints and explored interactions between time and treatment effects. Results showed that pseudo-IPD reconstruction and the LMM improved accuracy and precision of pooled estimates, allowing a clearer understanding of treatment effects over time. Methods to minimize information loss, including graphical extraction or linear interpolation, were essential for achieving standardized results across studies with varying follow-up intervals. These refinements could help healthcare providers gain clearer insights into the timing and magnitude of QoL improvements. The second objective was to evaluate statistical models for analyzing survival and QoL outcomes, addressing specific challenges posed by the MITRADVANCE-HF trial, an RCT assessing percutaneous mitral valve repair in patients with advanced HF. Joint models were proposed to capture the dependency structure between longitudinal predictors and survival outcome, linking a LMM for repeated measures with a survival model for event-time data. Since MITRADVANCE-HF is still ongoing, simulated survival and QoL data were used to explore possible scenarios. To assess the robustness of joint models for analyzing these data, they were compared with traditional methods like the Cox model with time-dependent covariates. The joint model demonstrated superior accuracy in estimating treatment effects and capturing the protective influence of QoL on survival, whereas simpler models exhibited substantial bias. Together, the findings highlight the value of integrating advanced analytical techniques for PRO data across different study designs. These methods not only strengthen evidence-based conclusions but also promote a more comprehensive understanding of treatment impacts on both QoL and survival, supporting a more holistic approach to patient care.

I Patient-Reported Outcomes (PRO) sono ormai cruciali nella ricerca clinica per valutare sintomi e qualità della vita (QoL) dal punto di vista dei pazienti. Nello scompenso cardiaco (HF) il Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) è lo strumento di riferimento per la sua sensibilità e specificità. Tuttavia, l’uso dei PRO comporta nuove sfide metodologiche: le differenze nei formati dei questionari, nelle scale di punteggio e negli intervalli di follow-up rendono difficile il confronto tra studi e la sintesi dei dati. Inoltre, l’interazione tra QoL e sopravvivenza presenta ulteriori complessità. Poiché i PRO sono raccolti solo nei pazienti in vita, la mortalità precoce di coloro con QoL più bassa può portare a una sovrastima della QoL, distorcendo la percezione degli effetti del trattamento. Infine, i modelli di sopravvivenza basati solo sui valori iniziali dei PRO rischiano di trascurare cambiamenti importanti nella QoL correlati alla prognosi. L’obiettivo di questa tesi era affrontare le complessità introdotte dai PRO nelle metanalisi e negli studi clinici. Il primo obiettivo era sviluppare una metodologia meta-analitica per confrontare i PRO tra gruppi di trattamento in momenti predefiniti riducendo la perdita di informazioni. Questa è stata applicata ai dati di trial randomizzati (RCT) che confrontavano gli inibitori SGLT2 (SGLT2i) con lo standard di cura (SOC) in pazienti con HF. La misura di interesse era la differenza nel cambiamento medio del punteggio complessivo KCCQ tra i gruppi SGLT2i e SOC a 3 e 6 mesi dal basale. Sono stati applicati due metodi: un approccio tradizionale su dati aggregati, migliorato per gestire i dati mancanti, e un approccio basato sui dati pseudo-individuali ricostruiti (pseudo-IPD). Questo ha utilizzato due approcci meta-analitici distinti: a due stadi, ottenendo le stime specifiche per ciascun studio dagli pseudo-IPD separatamente e poi combinandole in un modello tradizionale; e a uno stadio, basato su un modello lineare a effetti misti (LMM), che ha fornito stime pooled delle differenze di trattamento ai vari momenti predefiniti, esplorando anche le interazioni tra tempo e trattamento. I risultati hanno dimostrato che l’uso degli pseudo-IPD e del LMM migliorano la precisione delle stime, consentendo una visione più completa degli effetti del trattamento nel tempo. L'uso di metodi per minimizzare la perdita di informazioni, come l'estrazione grafica o l'interpolazione lineare, è stato essenziale per ottenere risultati standardizzati tra studi con diversi intervalli di follow-up. Tali affinamenti possono aiutare i medici a comprendere meglio sia l'entità dei miglioramenti nella QoL sia i tempi in cui si verificano. Il secondo obiettivo era valutare modelli statistici per analizzare congiuntamente sopravvivenza e QoL, affrontando le sfide del trial MITRADVANCE-HF, un RCT che valuta l’efficacia della riparazione percutanea della valvola mitrale in pazienti con HF avanzato. In questo contesto, sono stati recentemente proposti modelli congiunti che collegano un LMM per misure ripetute a un modello di sopravvivenza per i dati di tempo dell’evento. Poichè il trial MITRADVANCE-HF è ancora in corso, sono stati utilizzati dati simulati di sopravvivenza e QoL per esplorare vari scenari. Per valutare la robustezza e le proprietà dei modelli congiunti, sono stati confrontati con metodi tradizionali, come il modello di Cox con covariate tempo-dipendenti. Il modello congiunto ha dimostrato maggiore accuratezza nella stima degli effetti del trattamento e nel rilevare l’effetto protettivo della QoL sulla sopravvivenza, mentre i modelli più semplici hanno mostrato rilevanti bias. Nel complesso, i risultati evidenziano il valore di integrare tecniche avanzate per l’analisi dei PRO in vari tipi di studio. Tali metodi rafforzano le conclusioni basate sull'evidenza e promuovono una comprensione più completa degli effetti dei trattamenti sulla QoL e sulla sopravvivenza.