Progettazione e sintesi di nuovi agenti modulatori della proteina p53 per l'immuno-oncologia mirata

The thesis focuses on the development of novel immuno-oncological therapies aimed at enhancing the selectivity and efficacy of cancer treatments, while minimizing side effects. The work is divided into five chapters, each addressing specific advancements in drug discovery for targeted cancer therapy: in Chapter 1 is described the use of isoDGR as targeting moiety for the synthesis of small molecule drug conjugates, specifically targeting the αVβ3 integrin, an overexpressed receptor in tumors. This strategy aims at enhancing the delivery of cytotoxic agents directly to cancer cells, improving therapeutic outcomes by reducing off-target effects. In Chapter 2 is described a dual-targeted approach, modulating both α5β1 integrin and p53 protein, key regulators in cancer cell survival and proliferation. By targeting these two pathways, the strategy aim at enhancing the immune response against tumors, while disrupting the p53- α5β1 negative crosstalk and, thereby reactivating the tumor-suppressive functions of p53. For this purpose, novel SMDCs were designed, synthetized and subjected to preliminary in vitro evaluation. In Chapter 3 is presented the design and synthesis of novel β-carboline p53-reactivating agent, bearing a site of conjugations suitable for targeted therapy approach. Docking and in silico physio pharmacological studies are presented and discussed, along with initial biological evaluation of the β-carboline derivatives to restore p53 activity in cancer cells. In Chapter 4 is proposed the design and synthesis of novel peptidomimetics as potential drug candidates for stabilizing p53 protein. Hence, preliminary biological and aggregational investigation are presented. The experimental procedures are detailed in the Experimental Section (Chapter 5), together with the spectroscopic and analytical data of the new products.

La tesi descrive lo sviluppo di nuove terapie immuno-oncologiche mirate a migliorare la selettività e l'efficacia delle terapie anti-tumorali, riducendone al minimo gli effetti collaterali. Il lavoro è suddiviso in cinque capitoli, ciascuno dei quali affronta specifici progressi nella scoperta di farmaci per la terapia oncologica mirata: nel Capitolo 1 viene descritto l'uso della sequenza isoDGR come unità di targeting per la sintesi di coniugati di piccole molecole (SMDC), mirati specificamente per l’integrina αVβ3, un recettore sovraespresso nei tumori. Questa strategia è volta a migliorare la selettività degli agenti citotossici per le cellule tumorali, migliorandone gli effetti terapeutici e riducendone gli effetti collaterali. Nel Capitolo 2 viene descritta una strategia a doppio target, che modula sia l'integrina α5β1 sia la proteina p53, regolatori chiave della sopravvivenza e proliferazione delle cellule tumorali. Mirando a questi due bersagli biologici, la strategia punta a potenziare la risposta immunitaria contro i tumori, interrompendo il crosstalk negativo tra p53 e α5β1 e riattivando così le funzioni onco-soppressorie di p53. A tal fine, sono stati progettati, sintetizzati e sottoposti a valutazione preliminare in vitro nuovi SMDCs. Nel Capitolo 3 viene presentata la progettazione e sintesi di nuovi agenti β-carbolinici in grado di riattivare p53, dotati di un sito di coniugazione adatto all'approccio terapeutico mirato. Vengono quindi riportati e discussi gli studi computazionali e ADME in silico, insieme alla sintesi ed una prima valutazione biologica dei derivati per ripristinare l'attività di p53 in differenti linee cellulari tumorali. Nel Capitolo 4 viene proposta la progettazione e sintesi di nuovi peptidomimetici come potenziali farmaci per stabilizzare la proteina p53. Vengono inoltre discusse sintesi, indagini preliminari biofisiche e attività biologica. Le procedure sperimentali sono descritte nella Sezione Sperimentale (Capitolo 5), insieme ai dati spettroscopici e analitici dei nuovi prodotti.