A case-control study on the association of dipeptidyl peptidase IV inhibitor treatment in type 2 diabetes and bullous pemphigoid

Bullous pemphigoid (BP) is an autoimmune skin disorder primarily affecting the elderly, characterized by blisters resulting from autoantibodies targeting hemidesmosome components BP180 and BP230. It's the most common autoimmune bullous skin disease, with rising. BP risk increases with age. Genetic predisposition and triggers lead to autoantibodies targeting BP180 and BP230, triggering complement activation and an inflammatory cascade, resulting in blisters. Clinical features encompass bullous, urticarial, and eczematous lesions. Diagnosis relies on clinical, histopathological, and immunological findings, involving immunofluorescence and enzyme-linked immunoassays. Therapy involves anti-inflammatory and immunosuppressive treatments based on disease severity and duration. Type II diabetes mellitus (T2D) involves insulin resistance and β-cell failure, leading to elevated blood sugar. Incretins, like GLP-1 and GIP, regulate insulin release but are degraded by dipeptidyl peptidase-IV (DPPIV). T2D impairs incretin secretion, not their actions. DPP-IV inhibitors (gliptins), such as sitagliptin, saxagliptin, linagliptin, vildagliptin, and alogliptin, hinder the enzyme DPP-IV, prevent incretin breakdown, enhancing insulin release, reducing glucagon, and improving glucose control. Gliptins work alone or with other drugs. They're approved for T2D treatment, used alone or with metformin in Italy. Gliptins were introduced to the market between 2006 and 2013. A rising number of instances of BP have been observed in patients being treated with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors (DPP4i) for T2D. In recent years, the prevalence of T2D in BP patients has increased, potentially corresponding to the expanding global use of gliptins. A study by Izumi et al. distinguishes between the inflammatory (IP) and non-inflammatory (NIP) phenotypes, suggesting that NIP might be associated with the use of gliptins. Conversely, other studies, indicate that the prevalent phenotype in gliptinassociated BP is IP. However, a prospective cohort study demonstrating the association between BP and gliptins is currently absent. We conducted a prospective cohort study in which we globally enrolled 208 BP patients and 305 T2D patients. Within our patient cohort, a casecontrol study was carried out involving 101 BP patients with diabetes and 202 II diabetic patients, matched for age and sex.. Among the 101 BP patients with diabetes (BPT2D), 49.5% were gliptin associated bullous pemphigoid (GABP). Gliptin usage was significantly different between cases and T2D controls associated with a 3.4-fold increased risk of BP. Linagliptin, vildagliptin, and alogliptin showed increased risk of BP (5.1-fold, 4.2-fold, and 21.1-fold respectively), while sitagliptin did not. Sitagliptin use differed significantly between GABP (16%) and T2D controls (51%). The study confirmed linagliptin as the most common gliptin used among GABP patients (56%) and highlighted the association between BP and gliptin usage. We followed 17 BP patients (10 GABP, 7 BPT2D) for 12 months from diagnosis. Initial BPDAI scores were comparable between GABP and BPT2D (58.4 vs. 51.7), with a greater reduction in GABP over 12 months (95.2% vs. 71%). Both groups received corticosteroid treatment. Remission rates (partial and complete) after 6 months were similar (GABP 50%, BPT2D 57%), while after 12 months, remission tended to be higher in GABP (70%) vs. BPT2D (57%). In the case-control study, GABP showed a higher percentage of noninflammatory phenotype (33%) compared to BPT2D (10%) and BP (10%). Mucosal involvement rates were similar among BP, BPT2D, and GABP (25.3%, 23.7%, 21.1% respectively). From a clinical perspective, there are no differences in the therapy response among the various subgroups, just as there are no differences on the mucosal involvement front, while there are differences in the prevalence of the NIP in the GABP subgroup. The association between BP and gliptin usage was unaffected by other medications like Warfarin and anti-PD1 drugs. In our analysis, we included 93 BP patients at the time of diagnosis, categorized as BP (32 cases), BPT2D (26 cases), and GABP (35 cases). Among GABP patients, a discernible decrease in the response of IgG, IgE, and IgA antibodies against both BP180 and BP230 was evident, distinct from BP and BPT2D groups. Specifically, GABP showed lower IgG reactivity towards BP180 (57.1%) and BP230 (17.1%) compared to BP (90.6% and 71.9%) and BPT2D (92.3% and 46.2%). Remarkably, the fraction of GABP patients who were double negative (DN) for both BP230 and BP180 was substantially higher (42.9%) compared to BP (0%) and BPT2D (3.8%). We produced a diagnostic assay based on the complete ectodomain (ED) of BP180 which enhanced the sensitivity of detection in GABP DN patients, with 93% of these cases exhibiting reactivity to ED-BP180. III Further exploration revealed that among 179 GABP cases, the newly developed assay demonstrated a positivity rate of 91.6%, with 88.6% of DN patients converting to positive. DN GABP patients had a significantly higher risk of BP linked to gliptins (OR 18.75). Notably, within this group, 93% of DN patients were linagliptin users, underscoring the association between this specific gliptin and BP. Regarding T2D patients without BP, our investigation explored the role of gliptins in inducing the production of circulating autoantibodies. While the reactivity of T2D patients towards BP180 and BP230 was comparable to healthy controls, a subtle trend towards higher reactivity was observed in gliptin users, though not statistically significant. Gliptin users showed increased reactivity towards BP180 and/or BP230 compared to non-users (24.6% vs. 14.6%). In conclusion, this study has revealed a significant link between gliptin use and the risk of BP development in individuals with T2D. Notably, the variances observed among distinct gliptin compounds suggest varying degrees of involvement in triggering BP. These findings hold important implications for selecting treatments for T2D patients vulnerable to BP and call for additional research to gain deeper insights into the mechanisms underlying this connection. Furthermore, given the expanding GABP patient group, continuous vigilance regarding gliptin safety in T2D patients with BP is crucial, particularly for high-risk inducing molecules. Our findings underscore the distinctiveness of GABP patients compared to idiopathic BP cases, both in terms of immune response and clinical presentation. A distinguishing aspect of GABP is the presence of double negativity, particularly in association with linagliptin use, a potent BP inducer. The novel ELISA assay based on the BP180 Ectodomain holds promise in enhancing GABP diagnosis, especially for DN cases. These outcomes hold significant implications for comprehending and managing GABP, and offer valuable guidance for gliptin usage in T2D patients. In our study, the prevalence of GABP patients makes the use of gliptins the leading known cause of BP development

Il pemfigoide bolloso (PB) è una patologia autoimmune cutanea che colpisce principalmente gli anziani, caratterizzata da vescicole causate da autoanticorpi che prendono di mira i componenti dell'emidesmosoma BP180 e BP230. È la malattia autoimmune bollosa più comune, in costante aumento. Il rischio di PB aumenta con l'età. La predisposizione genetica e i fattori di rischio portano alla produzione di autoanticorpi contro BP180 e BP230, innescando l'attivazione del complemento e della cascata infiammatoria che porta alla formazione di vescicole. Le manifestazioni cliniche includono lesioni bollose, orticarioidi ed eczematose. La diagnosi si basa su reperti clinici, istopatologici e immunologici, comprese le immunofluorescenze e i saggi immunologici. La terapia coinvolge trattamenti anti-infiammatori e immunosoppressori in base alla gravità ed alla durata della malattia. Il diabete mellito di tipo 2 (DM2) è caratterizzato da resistenza insulinica ed insufficienza delle cellule β pancreatiche, causando un aumento della glicemia. Le incretine, come il GLP-1 e il GIP, regolano il rilascio di insulina ma sono degradati dalla dipeptidil peptidasi-IV (DPP-IV). Il DM2 compromette il controllo glicemico. Le gliptine funzionano da sole o in combinazione con altri farmaci. Sono approvate per il trattamento del DM2, usate da sole o con metformina in Italia. Le gliptine sono state introdotte sul mercato tra il 2006 e il 2013. È stato osservato un aumento del numero di casi di PB nei pazienti in trattamento con inibitori della dipeptidil peptidasi-IV (DPP4i) per il DM2. Negli ultimi anni, la prevalenza di DM2 nei pazienti affetti da PB è aumentata, questo aumento di prevalenza potrebbe essere relativo all'uso sempre più diffuso di gliptine a livello globale. Uno studio di Izumi et al. distingue tra i fenotipi infiammatorio (FI) e non infiammatorio (FNI), suggerendo che il FNI potrebbe essere associato all'uso delle gliptine. Al contrario, altri studi indicano che il fenotipo prevalente nel PB associato alle gliptine è il FI. Tuttavia, uno studio prospettico che dimostri l'associazione tra PB e gliptine è attualmente assente. Abbiamo condotto uno studio di coorte con reclutamento prospettico nel quale abbiamo arruolato complessivamente 208 pazienti affetti da BP e 305 pazienti affetti da diabete di tipo 2. All'interno della nostra coorte di pazienti è stato condotto uno studio caso-controllo coinvolgendo 101 pazienti affetti V da BP e diabete e 202 pazienti diabetici, abbinati per età e sesso. Tra i 101 pazienti PB con diabete (PBDM), il 49,5% usava gliptine, definiti PB associato alle gliptine (PBAG). L'uso di gliptine è stato significativamente diverso tra i casi e i controlli DM2 associato a un aumento del rischio di PB di 3,4 volte. Linagliptin, vildagliptin e alogliptin hanno mostrato un aumento del rischio di PB (5,1 volte, 4,2 volte e 21,1 volte rispettivamente), mentre sitagliptin no. L'uso di sitagliptin è risultato significativamente diverso tra PBAG (16%) e i controlli DM2 (51%). Lo studio ha confermato linagliptin come la gliptina più comunemente utilizzata tra i pazienti PBAG (56%). Abbiamo seguito 17 pazienti PB (10 PBAG, 7 PBDM) per 12 mesi dalla diagnosi. I punteggi iniziali BPDAI erano comparabili tra PBAG e PBDM2 (58,4 vs. 51,7), con una maggiore riduzione nel PBAG nel corso di 12 mesi (95,2% vs. 71%). Entrambi i gruppi hanno ricevuto trattamento a base di corticosteroidi. I tassi di remissione (parziale e completa) dopo 6 mesi erano simili (PBAG 50%, PBDM2 57%), mentre dopo 12 mesi, la remissione tendeva ad essere maggiore nel PBAG (70%) rispetto al PBDM2 (57%). Nello studio caso-controllo, il PBAG ha mostrato una percentuale più alta di FNI (33%) rispetto a PBDM2 (10%) e PB (10%). I tassi di coinvolgimento delle mucose erano simili tra PB, PBDM2 e PBAG (rispettivamente 25,3%, 23,7%, 21,1%). Quindi, dal punto di vista clinico, non ci sono differenze nella risposta alla terapia nei vari gruppi, come non vi sono differenze sul fronte del coinvolgimento mucoso, mentre ci sono differenze nella prevalenza del FNI nel sottogruppo PBAG. L'associazione tra PB e l'uso di gliptine non è stata influenzata da altre terapie come il Warfarin e i farmaci anti-PD1. Nella nostra analisi immunologica, abbiamo incluso 93 pazienti PB al momento della diagnosi, suddivisi in PB (32 casi), PBDM2 (26 casi) e PBAG (35 casi). Tra i pazienti PBAG, era evidente una significativa diminuzione della risposta degli anticorpi IgG, IgE e IgA sia contro BP180 che BP230, distinti dai gruppi PB e PBDM2. In particolare, il PBAG mostrava una minore reattività degli anticorpi IgG verso BP180 (57,1%) e BP230 (17,1%) rispetto a PB (90,6% e 71,9%) e PBDM2 (92,3% e 46,2%). In modo significativo, la percentuale di pazienti PBAG che erano doppio negativi (DN) sia per BP230 che per BP180 era notevolmente più alta (42,9%) rispetto a PB (0%) e PBDM2 (3,8%). Abbiamo sviluppato un test diagnostico basato sull'ectodominio (ED) completo di BP180 che ha migliorato la sensibilità della rilevazione nei pazienti PBAG DN, con il 93% di questi casi che presentavano reattività a ED-BP180. Ulteriori approfondimenti hanno rivelato che su 179 casi di PBAG, il nuovo test diagnostico ha dimostrato un tasso di positività del 91,6%, con l'88,6% dei pazienti DN che sono diventati VI positivi. I pazienti PBAG DN avevano un rischio significativamente più elevato di PB associato alle gliptine (OR 18,75). In particolare, all'interno di questo gruppo, il 93% dei pazienti DN era utilizzatore di linagliptin, sottolineando l'associazione tra questa specifica gliptina e il PB. Per quanto riguarda i pazienti DM2 senza PB, la nostra indagine ha esplorato il ruolo delle gliptine nell'indurre la produzione di autoanticorpi circolanti. Mentre la reattività dei pazienti DM2 verso BP180 e BP230 era comparabile ai controlli sani, è stata osservata una leggera tendenza verso una maggiore reattività nei pazienti utilizzatori di gliptine, anche se non statisticamente significativa. Gli utilizzatori di gliptine hanno mostrato una maggiore reattività verso BP180 e/o BP230 rispetto ai non utilizzatori (24,6% vs. 14,6%). In conclusione, questo studio ha rivelato un collegamento significativo tra l'uso delle gliptine e il rischio di sviluppare PB nei soggetti con DM2. In particolare, le differenze osservate tra le diverse molecole di gliptine indicano gradi variabilità di coinvolgimento nell'insorgenza del PB. Questi risultati hanno importanti implicazioni per la scelta delle terapie per i pazienti con DM2 a rischio di sviluppare PB. Inoltre, data l'espansione del gruppo di pazienti PBAG, la vigilanza continua sulla sicurezza delle gliptine nei pazienti DM2 con PB è fondamentale, soprattutto per le molecole ad alto rischio di indurre questa condizione. I nostri risultati sottolineano la distinzione dei pazienti PBAG rispetto ai casi di PB idiopatico, sia dal punto di vista della risposta immunitaria che dalla presentazione clinica. Un aspetto distintivo del PBAG è la doppia negatività, in particolare in associazione con l'uso di linagliptin, un potente induttore di PB. Il nuovo test ELISA basato sull'ectodominio di BP180 offre prospettive interessanti per migliorare la diagnosi di PBAG, specialmente nei casi DN. Questi risultati hanno implicazioni significative per la comprensione e la gestione del PBAG e offrono indicazioni preziose sull'uso delle gliptine nei pazienti DM2. Nel nostro studio, la prevalenza dei pazienti con PBAG chiarisce che l’utilizzo delle gliptine sia la principale causa nota dello sviluppo del PB