Controllo meccanico di infiammazione sterile e integrità della membrana nucleare

While mechanotransduction has been extensively characterized in vitro, much less is known about its functional relevance in vivo, and particularly in adult mammalian tissues. The mechanosensitive transcription co-activators YAP and TAZ are recognized to play fundamental roles in embryonic development and regenerative processes in adult tissues, and have long been considered as dispensable for maintaining organismal homeostasis in unperturbed conditions. However, recent work from our group has indicated that loss of YAP/TAZ in the connective tissues of transgenic mice is instrumental in driving senescence and inflammaging of adult organs in a manner dependent on the proinflammatory cGAS-STING signaling pathway. Intriguingly, due to the widely appreciated role of YAP/TAZ as fundamental sensors of mechanical inputs originating from the cellular microenvironment, our initial observations might carry far-reaching implications for our understanding of the molecular events leading to inflammaging and age-related degeneration of those tissue compartments that are principally exposed to mechanical challenges throughout adult life. Here, we provide evidence based on unbiased transcriptomics as well as direct in situ assessment that YAP/TAZ activity declines with age in connective tissues, and that this is closely paralleled by a concurrent decline in extracellular matrix (ECM) expression and in cell-autonomous markers of active mechanical signaling. Ablation of YAP/TAZ in human and murine stromal cells of diverse histologic origin impairs nuclear envelope (NE) integrity, leading to leakage of genomic DNA into the cytoplasm and to activation of canonical cGAS-STING proinflammatory signaling. Mechanistically, YAP/TAZ act downstream of mechanically activating inputs to preserve NE integrity by directly sustaining expression of Lamin B1 and the actin nucleating factor ARP2. In sum, we establish that stromal YAP/TAZ mechanotransduction acts as an endogenous homeostatic mechanism throughout mammalian life by preserving nuclear envelope integrity and preventing the ectopic activation of proinflammatory cGAS-STING signaling.

A dispetto della profonda caratterizzazione della meccano-trasduzione in vitro, la rilevanza funzionale di questo meccanismo biologico è ancora piuttosto oscura, in modo particolare per quanto riguarda i tessuti di un mammifero adulto. I co-attivatori trascrizionali meccano-regolati YAP e TAZ sono noti per i ruoli di fondamentale importanza che ricoprono durante lo sviluppo embrionale e i processi rigenerativi dei tessuti adulti; inoltre, sono tipicamente considerati dispensabili per il mantenimento dell’omeostasi in condizioni fisiologiche. Tuttavia, dati preliminari ottenuti dal nostro gruppo di ricerca dimostrano che la delezione di YAP/TAZ nei tessuti connettivi di topi transgenici causa invariabilmente la senescenza, infiammazione e invecchiamento precoce degli organi adulti, in maniera interamente dipendente dall’attivazione della via di segnale pro-infiammatoria cGAS-STING. Alla luce del ruolo centrale svolto da YAP/TAZ nell’avvertire e trasdurre i segnali meccanici originanti dal microambiente extracellulare, queste osservazioni comportano potenzialmente delle importanti implicazioni per la maniera in cui concepiamo la sequenza di eventi che portano all’invecchiamento e alla degenerazione dei comparti istologici maggiormente esposti a stress meccanici durante la vita. In questo lavoro, basandoci su analisi transcrittomiche ed in situ, forniamo evidenze che l’attività di YAP e TAZ cala con l’avanzare dell’età nei tessuti connettivi, in parallelo alla diminuzione dell’espressione di geni codificanti per la matrice extracellulare e di marker cellulari della meccanotrasduzione. La delezione di YAP/TAZ in cellule stromali umane e murine di provenienti da diversi contesti istologici compromette l’integrità strutturale della membrana nucleare, portando alla fuoriuscita di DNA genomico nel citoplasma e all’attivazione della via di segnale pro-infiammatoria cGAS-STING. A livello meccanicistico, YAP/TAZ agiscono a valle di input meccanici per preservare l’integrità della membrana nucleare attraverso il controllo positivo diretto dell’espressione di Lamin B1 e del fattore di nucleazione dell’actina ARP2. In sintesi, i nostri risultati stabiliscono che la meccanotrasduzione YAP/TAZ-dipendente nei tessuti connettivi agisce come meccanismo omeostatico endogeno durante la vita adulta nei mammiferi, preservando l’integrità della membrana nucleare e la compartimentalizzazione del DNA genomico, e al contempo impedendo l’attivazione aberrante della via di segnale pro-infiammatoria cGAS-STING.