Differenze genetiche nella Sclerosi Multipla: dalla ricerca di base alle applicazioni cliniche

Interindividual genetic differences play a significant role in both Multiple Sclerosis (MS) predisposition and drug response. However, the influence of genetic variations on disease severity remains less well understood. To address this gap, my PhD project primarily focused on investigating the relationship between patient’s genetic profile and two critical aspects of MS: disease progression and response to Nabiximols (NBX), a drug commonly used to treat MS-related spasticity. Findings from my research, published in Ferrari et al. 2024, suggest that the Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) in the Dopamine Receptor (DR)D3 could serve as valuable markers for assessing MS progression. Early identification of individuals at high risk for rapid MS progression, who are likely to experience greater disability and require more intensive care, could significantly enhance patient management. I also investigated the role of genetics differences in the response to therapy in MS, in particular in the treatment of MS-related spasticity, a symptom which significantly affect patients’ quality of life. To achieve this aim, I first contributed to draft a review evaluating the role of cannabinoids, particularly cannabidiol (CBD), in modulating inflammatory processes. This aspect is crucial for understanding the potential of cannabinoids in managing muscle spasms, which are partly driven by dysregulated inflammation. The published findings from this review concluded that CBD's inhibitory effects on inflammation suggest possible applications in conditions like MS, which is characterized by chronic neuro-inflammation. In MS, CBD-containing drugs such as NBX have demonstrated efficacy in improving not only spasticity but also other related symptoms such as sleep disturbances. However, despite NBX's effectiveness, approximately 30% of MS patients do not respond to this treatment. Currently, no reliable biomarkers exist to predict treatment response, posing a significant challenge in clinical practice. Given the potential influence of genetic differences on NBX response variability, my PhD research focused mainly on evaluating the relationship between SNPs in key genes related to NBX pharmacokinetics and pharmacodynamics, and the clinical response to NBX in a cohort of MS patients with spasticity. The results of this study, recently submitted to an international journal, demonstrate that SNPs in the ABCB1, which are known to reduce P-glycoprotein efflux activity, are predictive of a favorable response to NBX treatment. This study is the first to establish a connection between a patient’s genetic profile and their response to NBX therapy. If validated in future prospective studies, these findings could lead to the development of new tools for predicting treatment response. Altogether, the findings from my research strongly support the critical role of interindividual genetic differences in influencing MS progression, severity, and response to drug treatments.

Le differenze genetiche interindividuali giocano un ruolo cruciale nella predisposizione alla sclerosi multipla (SM) e nella risposta ai farmaci. Tuttavia, l'influenza delle variazioni genetiche sulla gravità della malattia è ancora poco compresa. Il mio progetto si è concentrato principalmente sull'indagine della relazione tra il profilo genetico del paziente e due aspetti critici della SM: la progressione e la risposta al Nabiximols (NBX), un farmaco utilizzato per trattare la spasticità nella SM. Alcuni dei risultati del mio lavoro hanno suggerito che i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nel recettore della dopamina D3 (DRD3) potrebbero rappresentare utili biomarker per valutare la progressione della SM. L'identificazione precoce degli individui ad alto rischio di progressione rapida della malattia – e quindi più inclini a sviluppare disabilità gravi e a necessitare di cure più intensive – potrebbe migliorare significativamente la gestione dei pazienti. Ho inoltre indagato il ruolo delle differenze genetiche nella risposta alla terapia nella SM, in particolare nel trattamento della spasticità, un sintomo che incide fortemente sulla qualità della vita dei pazienti. A tal fine, ho contribuito in un primo momento alla stesura di una revisione che valuta il ruolo del cannabidiolo (CBD) nella modulazione dei processi infiammatori. Questo aspetto è cruciale per comprendere il potenziale dei cannabinoidi nella gestione degli spasmi muscolari, che sono in parte dovuti a un'infiammazione disfunzionale. I risultati pubblicati di questa revisione hanno concluso che gli effetti inibitori del CBD sull'infiammazione suggeriscono potenziali applicazioni in condizioni come la SM, caratterizzata da un'infiammazione neurocronica. Nella SM, farmaci contenenti CBD come NBX hanno dimostrato efficacia nel migliorare non solo la spasticità, ma anche altri sintomi correlati. Tuttavia, nonostante l'efficacia del NBX, circa il 30% dei pazienti non risponde a questo trattamento ed al momento non esistono biomarcatori affidabili in grado di prevedere la risposta al trattamento. Considerando la potenziale influenza delle differenze genetiche sulla variabilità della risposta al NBX, il mio lavoro si è concentrato principalmente sulla valutazione della relazione tra SNP in geni coinvolti nella farmacologia del NBX e la risposta clinica al farmaco in una coorte di pazienti con SM e spasticità. I risultati di questo studio dimostrano che gli SNP nel gene ABCB1, noti per ridurre l’attività di efflusso della P-glicoproteina, sono predittivi di una risposta favorevole al trattamento con NBX. Se validati in studi prospettici futuri, questi risultati potrebbero portare allo sviluppo di nuovi strumenti per prevedere la risposta al trattamento.Nel complesso, i risultati della mia ricerca supportano fortemente il ruolo critico delle differenze genetiche interindividuali nell'influenzare la progressione della SM, la sua gravità e la risposta ai trattamenti farmacologici.