DNA damage-dependent regulation of MyoD function

Durante la rigenerazione muscolare, le cellule progenitrici sono esposte ad una serie di stimoli extracellulari che coordinano la loro attivazione, proliferazione e differenziamento. Al tempo stesso, tuttavia, lࢠambiente rigenerativo, stimolando la sintesi del DNA e aumentando lo stato di ossidazione intracellulare, costituisce una fonte di stress genotossico, come mostriamo in vivo in questo lavoro. Uno studio svolto in precedenza nel nostro laboratorio ha identificato e caratterizzato il checkpoint differenziativo, un processo che blocca il differenziamento in progenitori muscolari sottoposti a trattamenti genotossici. A livello molecolare il checkpoint differenziativo si realizza attraverso la fosforilazione da parte della kinasi attivata da danno al DNA c-Abl, di MyoD, il gene cardine del differenziamento muscolare. In questo lavoro dimostriamo che la fosforilazione di MyoD da parte di c-Abl eࢠassociata alla formazione di un complesso multiproteico contenente proteine coinvolte nel riparo del DNA piuttosto che co-attivatori trascrizionali. Dimostriamo infatti che la sequenza riconosciuta da c-Abl, e la conseguente fosforilazione dopo danno, distingue MyoD dal gene paralogo Myf5 e dagli altri fattori di trascrizione muscolari, suggerendo un ruolo peculiare per MyoD nel mantenimento dellࢠintegritaࢠgenomica in precursori muscolari. Gli esperimenti presenti nel lavoro dimostrano che, dopo danno al DNA, MyoD eࢠreclutato sui promotori dei geni muscolo specifici, in maniera dipendente da c-Abl. Inoltre dopo danno al DNA MyoD recluta proteine coinvolte nel riparo, piuttosto che nella trascrizione. Dimostriamo infine che la fosforilazione di MyoD da parte di c-Abl eࢠnecessaria, in seguito a danno al DNA, per la sopravvivenza cellulare e per il riparo. Questi risultati identificano un nuovo meccanismo di riparo del DNA, mediato da un fattore di trascrizione tessuto specifico. Ulteriori studi potranno rivelare importanti risvolti in campo medico, come un possibile coinvolgimento del fenomeno descritto nella mantenimento del numero e dellࢠefficienza di progenitori muscolari nel corso della vita. --------------------------------------------------------------