Identification of novel loci affecting human disorders of iron homeostasis and their effect on lipid metabolism

Il ferro ਠun elemento fondamentale per molti processi di cellule e tessuti ma ਠpotenzialmente tossico e un eccesso puಠdanneggiare diversi componenti cellulari. A livello fisiologico il ferro circolante ਠregolato da segnali da pathway che lo consumano e da cellule che lo forniscono. Il principale ormone regolatore epcidina agisce insieme al recettore cellulare ferroportina nel controllare l'assorbimento con la dieta, l'immagazzinamento e la distribuzione del ferro nel flusso sanguigno. Disturbi genetici che colpiscono i componenti del pathway cosଠaltamente regolato possono causare serie malattie nell'uomo come l'emocromatosi ereditaria e l'anemia sideropenia refrattaria al ferro (IRIDA) principalmente causate da mutazioni note nei geni HFE e TMPRSS6. Gli studi descritti in questa tesi hanno lo scopo di evidenziare varianti nuove e causative che hanno un ruolo nella regolazione del pathway di ecpidina-ferroportina per spiegare l'effetto delle variazioni di ferro e le basi molecolari dell'insorgenza dei disturbi genetici del ferro nell'uomo. Studi di associazione sull'intero genoma (GWAS) sono stati condotti sui valori quantitativi di epcidina, parametri del ferro e tratti eritroidi misurati nell'ampia popolazione della Val Borbera che include 1785 individui genotipizzati da un isolato genetico italiano. Il principale risultato mostra che l'associazione di HFE e TMPRRS6 ai tratti eritroidi dipendono in maggior parte dal totale di ferro disponibile e non da un effetto diretto di HFE e TMPRSS6. I livelli di epcidina sono stati associati alle variazioni in HFE e TMPRSS6 e una prima ampia meta-analisi condotta su circa 6,000 individui VBI e olandesi ha evidenziato 2 nuovi loci associati significativamente (p<5x10-8) all'epcidina: il primo sul cromosoma 10 vicino al gene FOXI2 e il secondo sul cromosoma 2 nel gene EML6 e vicino a SPTBN1 (alias ELF). SPTBN1 ਠun gene interessante in quanto essenziale nel signaling TGF-? mediante le proteine SMAD, una delle quali svolge un ruolo anche nella regolazione della trascrizione dell'epcidina. Per identificare ulteriori loci che hanno un ruolo nell'omeostasi del ferro ਠstata condotta un'ampia meta-analisi sui marcatori clinici dello stato del ferro su 48,000 individui di origine europea in collaborazione con il consorzio australiano per lo studio genetico del ferro (GIS): lo studio mostra associazioni pi๠significative ed effetto pleiotropico dei geni noti del ferro HFE, TF, TFR2 and TMPRSS6 e cinque nuovi geni associati a livello Bonferroni (ABO, ARNTL, FADS2, NAT2, TEX14). In particolare la trasferrina ਠassociata a NAT2 precedentemente associato a disturbi dei lipidi e a rischio cardiovascolare e FADS2 le cui variazioni hanno un effetto su diversi fenotipi come gli acidi grassi, il glucosio nel sangue e gli enzimi del fegato. I risultati mostrano una forte correlazione tra omeostasi del ferro e metabolismo dei lipidi nell'uomo e quindi il ferro potrebbe avere un ruolo nell'insorgenza dei disturbi cardiovascolari. I risultati confermano che l'isolato della Val Borbera ha costituito un modello della popolazione generale adatto a studi genetici su malattie comuni. Per aumentare la possiblità  di trovare varianti rare e causative sfruttando i vantaggi e le caratteristiche delle popolazioni isolate, la coorte della Val Borbera e gli altri isolati genetici italiani si sono riuniti in un progetto che utilizza le tecniche innovative di sequenziamento dell'intero genoma allo scopo di creare un pannello di riferimento ricco di sequenze italiane rare e di altà  qualità  per ulteriori studi genetici sul ferro, epcidina e altri tratti di rischio.