Mutazioni di LRBA causano immunodeficienza e autoimmunità : Studio genetico-funzionale di un nuovo gene-malattia

Nello studio delle immunodeficienze primarie, la genetica e l'eziologia dell'Ipogammaglobulinemia e dell'Immunodeficienza Comune Variabile non ਠstata ancora completamente descritta. Lo scopo di questa tesi sperimentale, ਠstato quello di utilizzare un approccio posizionale per la ricerca di nuove mutazioni causative in individui affetti da una severa immunodeficienza umorale con manifestazioni autoimmuni. Utilizzando un approccio posizionale, tramite analisi di linkage e sequenziamento genico, si ਠindividuato un genotipo condiviso da 4 su 16 famiglie analizzate. All'interno di queste famiglie, le generazioni affette originavano da matrimoni consanguinei, e il dato ricavato dall'analisi mostrava un intervallo di linkage sul cromosoma 4q, che ha permesso di individuare possibili geni causa malattia. Il sequenziamento genico dei geni candidati ha evidenziato che gli individui affetti possedevano distinte mutazioni in omozigosi per il gene Lipopolysaccharide Responsive Beige-like Anchor protein (LRBA). Tutte le mutazioni individuate segregavano con la malattia all'interno delle famiglie analizzate, poichà© gli individui omozigoti mostravano Ipogammaglobulinemia e autoimmunità , rispetto agli individui eterozigoti che si presentavano sani. Tali mutazioni erano assenti nei controlli sani presi in analisi. I dati presenti in letteratura mostravano che il gene LRBA ਠover espresso in cellule cancerose, suggerendo che tale proteina possa agire come regolatore positivo di sopravvivenza cellulare, promovendo la proliferazione e prevenendo l'apoptosi [51]. I nostri dati sperimentali hanno evidenziato che i pazienti affetti con mutazioni in omozigosi di LRBA mostravano severi difetti nello sviluppo e attivazione delle cellule B, associati ad aumentata autofagia cellulare. Allo stesso modo, le linee cellulari derivate dalle cellule B degli individui affetti si presentavano con un'aumentata suscettibilità  a fenomeni apoptotici. Abbiamo quindi identificato in LRBA un nuovo gene malattia, le cui mutazioni sono causa d'immunodeficienza e determinano il fenotipo clinico dei pazienti affetti da Ipogammaglobulinemia e autoimmunità .