Fattori genetici coinvolti nella trasmissione del virus HIV-1

Nel mondo la quasi totalità  delle infezioni pediatriche da HIV-1 avvengono per trasmissione verticale. àˆ stata dimostrata l'importanza dei fattori genetici dell'ospite, in particolare quelli legati all'immunità  innata, nella suscettibilità  alla trasmissione verticale dell'HIV. Un ruolo rilevante in questo senso, sembra essere determinato dai recettori DC-SIGN (dendritic cell-specific intracellular adhesion molecules-3 (ICAM-3)-grabbing non-integrin) e L-SIGN (liver/lymph node-specific intracellular adhesion molecules-3 (ICAM-3)-grabbing non-integrin), mediatori della cattura virale da parte delle cellule dendritiche e dei macrofagi specializzati a livello di placenta che potrebbero contribuire a spiegare la suscettibilità /protezione all'infezione da HIV-1. Un'altra proteina dell'immunità  innata importante nella protezione immunitaria del feto e del bambino ਠla proteina legante il mannosio, MBL (mannose binding lectin): prodotta nella fase acuta dell'infezione, ਠin grado di mediare la cattura del virus rappresentando anch'essa un fattore di suscettibilità /protezione alla trasmissione verticale. In questo lavoro di tesi si ਠdeciso di studiare polimorfismi con un ruolo (presunto o comprovato) funzionale nei due geni codificanti per DC-SIGN e L-SIGN, in una popolazione pediatrica del nord- est brasiliano esposta al virus HIV-1, allo scopo di individuare un loro eventuale coinvolgimento nella trasmissione verticale del virus HIV-1. Come popolazione controllo sono stati selezionati bambini della stessa etnia, senza esposizione nota al virus. Gli stessi polimorfismi sono stati successivamente analizzati in una popolazione italiana costituita da soggetti adulti sieropositivi e soggetti sieronegativi senza esposizione nota al virus, per verificare l'eventuale coinvolgimento dei due geni anche nella trasmissione orizzontale dell'HIV-1. Inoltre, sono stati studiati cinque diversi polimorfismi nel gene MBL2, in un gruppo di bambini africani nati da madri sieropositive per HIV-1, reclutati per lo studio †œZambia Exclusive Breastfeeding Study†� con lo scopo di definire un ruolo di questi SNPs nella trasmissione verticale, ed in particolare relativamente al tipo di trasmissione: intrauterina, intrapartum o post-partum (attraverso l'allattamento al seno). Da questo studio ਠemerso che i geni codificanti per DC-SIGN e L-SIGN possono rivestire un ruolo nella trasmissione verticale del virus HIV-1 nella popolazione pediatrica brasiliana da noi studiata, dal momento che polimorfismi localizzati nella regione del promotore di DC-SIGN (-871G/G, -336G/G, -201G/T, -201T, -139G e -139G/G) e nell'esone 4 di L-SIGN (genotipi 5/5, 6/6 e genotipi omozigoti) sono risultati essere plausibili marcatori di protezione/suscettibilità  per l'infezione verticale. Inoltre, uno di questi polimorfismi di DC-SIGN (-336G/A) ਠun possibile marcatore di rischio/suscettibilità  anche per l'infezione orizzontale di HIV-1 nella popolazione italiana da noi analizzata, cosଠpure come un ulteriore polimorfismo nell'esone 5 di L-SIGN (rs2277998). Anche per quanto riguarda MBL2, ਠstato confermato un ruolo di questo gene nella trasmissione verticale del virus, in particolare si ਠvista un'associazione ad una particolare modalità  di trasmissione verticale: nella popolazione pediatrica africana da noi analizzata, infatti, essere portatori della allele mutato A e del genotipo G/A al codone 54, ਠrisultato essere un fattore di rischio per l'acquisizione dell'infezione intrauterina, cosଠcome la variante allelica 0 (ed i genotipi A/0 e 0/0) si associa ad una maggiore suscettibilità  all'infezione intrauterina da HIV-1 in presenza di conta linfocitaria (CD4+) materna inferiore a 350 mmc. Chiarire come queste molecole intervengono nelle diverse modalità  di trasmissione potrà  essere utile al clinico al fine di individuare nuovi target terapeutici.