Identification of the genetic determinants of hearing loss by means of genetic isolates

Il sistema uditivo ਠuno degli organi sensoriali pi๠complessi e coinvolge cellule ciliate, neuroni cocleari, e molti altri elementi regolati da basi molecolari. L'analisi genetica dei tratti complessi/malattie come la funzione uditiva e la presbiacusia potrebbe far luce su questi meccanismi molecolari. Fino ad ora solo pochi geni sono noti per contribuire alla variabilità  della funzione uditiva. Capirla dal punto di vista genetico puಠessere molto interessante e puಠanche fornire indizi importanti per individuare le cause genetiche della presbiacusia. La questione ਠdi fondamentale importanza per la nostra società  che invecchia sempre pià¹. La presbiacusia ਠla perdita sensoriale pi๠diffusa negli anziani e colpisce il 30 % delle persone di età  superiore ai 60 anni. La malattia non dà  direttamente pericolo di vita, ma contribuisce alla perdita di autonomia ed ਠassociata all'ansia, alla depressione e alla perdita di funzioni cognitive che compromettono seriamente la qualità  della vita. Inoltre, le interazioni con fattori ambientali dovrebbero essere prese in considerazione. Per tenere conto di questi fattori, ci siamo concentrati su popolazioni isolate, dove le persone condividono lo stesso ambiente e occupazioni/abitudini analoghe. L'obiettivo principale della tesi ਠla comprensione delle basi molecolari della variazione della funzione uditiva utilizzando: a) Genome-Wide Association Studies (GWAS) per identificare nuovi geni/loci; b) l'associazione statistica per replicare i candidati identificati; c) studi di espressione per valutare il ruolo dei candidati nella coclea di topo. In primo luogo abbiamo replicato 9 geni precedentemente pubblicati (CSMD1, ANK2, CDH13, DCLK1, ARSG, EVI5, GRM8, RIMBP2, SLC16A6) con un'analisi di associazione per geni candidati nella coorte della Silk Road (SR) che comprende diverse comunità  isolate nel Caucaso e in Asia centrale. In seguito, una grande collaborazione con la coorte britannica TwinsUK ha portato ad una nuova meta-analisi di GWAS, in cui abbiamo identificato uno SNP significativo nel gene SIK3. Infine, con la disponibilità  dei dati del progetto 1000Genomes per l'imputazione, un'ulteriore meta-analisi ci ha permesso di individuare altri due loci vicino ai geni PCDH20 e SLC28A3, che siamo stati in grado di replicare in due coorti indipendenti dal Regno Unito (B58C) e dalla Finlandia (FITSA). Tutti i geni identificati sono risultati espressi nella coclea. Per quanto riguarda contributi originali alla metodologia GWAS, abbiamo sviluppato un pacchetto R chiamato MultiMeta. Si tratta di un metodo statisticamente efficace per eseguire la meta-analisi in un contesto multivariato, con un approccio flessibile e strumenti per gestire facilmente la visualizzazione dei risultati. Il metodo puಠessere applicato a qualsiasi insieme di risultati multivariati e sarà  molto utile per analizzare i dati uditivi e possibilmente per individuare nuove associazioni, sfruttando la correlazione tra fenotipi. ?