Validazione dei geni candidati, derivati da una meta-analisi di espressione genica in silico, nella reversione del fenotipo di carcinoma anaplastico della tiroide (ATC)

Il cancro alla tiroide, la neoplasia pi๠comune del sistema endocrino, ha un'incidenza crescente nella popolazione mondiale. Il suo comportamento clinico e la sua prognosi appaiono ampiamente eterogenei a causa del grado di differenziamento delle cellule tumorali. Il Carcinoma Anaplastico della Tiroide (ATC) ਠil meno frequente e pi๠aggressivo tipo di cancro alla tiroide (2-3% dei casi). Ha un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 5% e contribuisce al 39% delle morti totali da cancro tiroideo. L'alto tasso di mortalità  di ATC ਠdato dall'assenza di terapie efficaci essendo questi tumori resistenti alle terapie classiche per il cancro alla tiroide. A causa della sua rarità  e dell'alto grado di mutazioni genetiche, ATC ਠtra i bersagli pi๠complessi nell'oncologia tiroidea. La transizione epitelio-mesenchimale (EMT) ਠun processo cellulare attraverso il quale le cellule epiteliali perdono la loro polarità  e adesione e acquistano proprietà  mesenchimali come la capacità  di invasione e metastatizzazione. La EMT ਠessenziale durante il normale sviluppo embrionale, durante la rigenerazione tissutale e la guarigione delle ferite ma ਠanche coinvolto nella progressione tumorale portando all'espansione delle metastasi , alla staminalità  delle cellule tumorali e alla resistenza ai trattamenti. Partendo da dati pubblici di espressione genica, abbiamo generato una lista di geni differenzialmente espressi (dGES) comparando il Carcinoma Differenziato della Tiroide (DTC) con ATC. Questa dGES ਠstata usata per interrogare il database Connectivity Map (CMap) che contiene liste di geni di linee cellulari trattate con migliaia di †œperturbagenes†� (farmaci approvati dalla Food and Drug Administation (FDA) e geni overespressi o downregolati). Abbiamo ottenuto una lista di geni che quando overespressi o downregolati, danno una GES correlata positivamente o negativamente con la dGES in input. Tra i †œperturbagenes†� con i pi๠alti punteggi, abbiamo trovato OVOL2 (OVO Like zinc finger 2) la cui overespressione induce una GES con il maggior punteggio di contro-correlazione. OVOL2 ਠun repressore trascrizionale capace di sopprimere l'EMT e mantenere l'identità  delle cellule epiteliali attraverso la repressione trascrizionale di molti regolatori dell'EMT. Abbiamo validato in vitro il ruolo di OVOL2 in due linee cellulari di ATC, 8505c e Cal-62, attraverso la sua overespressione con un vettore lentivirale inducibile. Abbiamo dimostrato che OVOL2 induce l'inibizione della proliferazione, dell'adesione e della migrazione cellulare e causa il blocco del ciclo cellulare in fare G2/M. Complessivamente, i nostri dati forniscono un'ulteriore prova dell'importanza del processo di EMT nella de-differenziazione e aggressività  di ATC e offre un indizio di potenziali bersagli terapeutici.