Inibitori dell'Acido Lipoteicoico Sintasi quali Potenziali Agenti nella Terapia Antibiotica

Nel secolo scorso gli antibiotici sono stati in grado di migliorare in modo sorprendente la durata e la qualità  della vita degli esseri umani ma attualmente non sono pi๠in grado di garantire tale condizione di benessere a causa del loro uso eccessivo ed inappropriato che ha ampiamente favorito lo sviluppo di batteri multi resistenti. La risoluzione del fenomeno dell'antibiotico resistenza richiede interventi sia nella sfera socioeconomica sia in ambito scientifico. I laboratori di ricerca sia accademici che industriali si sono concentrati principalmente sull'identificazione di target batterici pi๠selettivi ma anche pi๠facilmente accessibili in modo tale da garantire lo sviluppo di nuove molecole in grado di contrastare con meccanismi d'azione innovativi i batteri multi resistenti. La mia tesi sperimentale di laurea in Farmacia, svoltasi presso la School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences della Cardiff University all'interno del programma Erasmus+, si colloca nell'ambito di un progetto relativo alla sintesi e sviluppo di inibitori dell'enzima acido lipoteicoico sintasi (LtaS) come nuovi potenziali agenti per l'antibiotico terapia. Gli acidi lipoteicoici (LTAs) sono polimeri di alcoli polivalenti interconnessi grazie a gruppi fosfato ed associati alla membrana plasmatica dei batteri gram-positivi per mezzo dell'ancora lipidica gentobiosil-diacilglicerolo. Tali polimeri risultano essenziali sia per la sopravvivenza che per la patogenicità  dei batteri gram positivi e l'enzima LtaS, assente negli esseri umani e vantaggiosamente esposto all'ambiente extracellulare, rappresenta un valido target per inibirne la crescita e la formazione del biofilm. Il composto 1771, un derivato 1,3,4-ossadiazolico, selezionato da Stefan G. Richter e coll. mediante screening di una libreria di piccole molecole contro batteri gram-positivi, ਠrisultato in grado di legarsi efficacemente nel sito attivo della LtaS impedendo l'accesso al substrato naturale glicerofosfato. In letteratura ad oggi non ਠstata riportata nessuna via sintetica per questo composto. La prima parte del lavoro di tesi si ਠquindi concentrata sulla sintesi del composto 1771: ਠstato elaborato un approccio retrosintetico in 7 steps, e dopo ottimizzazione delle condizioni di reazione per ogni passaggio, ਠstato ottenuto il prodotto desiderato sufficientemente puro e in quantità  adeguata per poterlo sottoporre a test microbiologici su ceppi di S. aureus, C. difficile e sui loro rispettivi modelli di biofilm. La stessa procedura sintetica ਠstata in seguito applicata alla sintesi di due analoghi ottenuti sostituendo, nel primo passaggio sintetico, in un caso la benzaldeide con l'analogo 4-trifluorometil-sostituito e nell'altro utilizzando l'-naftolo al posto del -naftolo. Durante l'ultimo step sintetico, oltre agli attesi derivati di O-acilazione ਠstata osservata la formazione dei prodotti di doppia acilazione (O, N-diacilati). Ognuno di questi prodotti ਠstato isolato, caratterizzato e sarà  sottoposto a screening microbiologico. Il composto 1771, cosଠcome i due analoghi di nuova sintesi, sono risultati instabili in soluzioni di metanolo, dimetilsolfossido e cloroformio a temperatura ambiente. Pertanto prima di procedere ad uno studio SAR mediante la sintesi di una libreria di analoghi sono stati condotti test di stabilità  qualitativi e quantitativi mediante l'uso di tecniche quali HPLC e NMR. Una volta individuate le possibili vie di degradazione abbiamo proposto a livello teorico possibili soluzioni al problema, per il disegno di molecole pi๠stabili, che abbiano di conseguenza un maggior potenziale per essere sviluppate come farmaci.