valutazione della rilevanza biologica e clinica dei livelli di espressione genica e proteica di TRAP1 nei tumori del colon-retto

Il carcinoma colon-rettale (CRC) ਠuna delle neoplasie pi๠diffuse nei Paesi Occidentali e rappresenta il secondo tumore per incidenza e mortalità  a livello mondiale. Il CRC ਠuna malattia causata dall'interazione tra fattori genetici ed ambientali. La maggior parte dei CRC ਠcaratterizzata da elevati livelli di espressione della proteina TRAP1. TRAP1 ਠuno chaperone molecolare, appartenente alla famiglia delle Heat Shock Protein (HSP). TRAP1 ha una localizzazione prevalentemente mitocondriale e svolge diverse funzioni tra le quali preserva l'integrità  mitocondriale e reticolare proteggendo la cellula dall'attivazione delle vie apoptotiche, ਠcoinvolto nella regolazione del ciclo cellulare, nella riprogrammazione metabolica e nella carcinogenesi del CRC modulando l'espressione di BRAF e di β-catenina. L'espressione proteica di TRAP1 ਠup-regolata nel 60% dei carcinomi del colon-retto umani già  nelle fasi iniziali della tumorigenesi. Dati di proteomica hanno evidenziato che all'up-regolazione di TRAP1 segue il parallelo aumento dell'espressione delle sue proteine clienti, ed identifica una coorte di carcinomi del colon-retto metastatico con una sopravvivenza significativamente pi๠bassa. La up-regolazione di TRAP1 puಠrappresentare un meccanismo precoce usato dalle cellule del cancro del colon per adattarsi alle condizioni sfavorevoli del micro-ambiente tumorale e, quindi, attivare un numero di pathways responsabili della trasformazione maligna e della progressione del tumore. Tuttavia, il meccanismo molecolare alla base dell'aumento dei livelli di espressione di TRAP1 nel CRC non ਠstato completamente chiarito. Una delle ipotesi ਠche possa dipendere da alterazioni genomiche caratterizzate dalla perdita/acquisizione del gene copy number di TRAP1. Per definire il significato clinico della modulazione dei livelli di espressione di TRAP1, ਠstata analizzata la relazione che intercorre tra espressione genica ed espressione della proteina in 44 campioni tissutali di tumore del colon retto. I dati ottenuti mostrano che il 27% dei casi di CRC ਠcaratterizzato da un guadagno (gain) in copy number variation e un 9% da perdita del gene TRAP1, con una prevalenza in gain nei tumori metastatici. Tuttavia, non vi ਠsempre una correlazione positiva tra copy number variation ed espressione proteica. Infatti, modificazioni post-traduzionali, in modo particolare la S-nitrosilazione di un particolare residuo cisteinico, possono convogliare TRAP1 verso la degradazione proteasomale. Nell'insieme i dati suggeriscono che l'espressione di TRAP1 nel CRC dipende da meccanismi post-traduzionali, tuttavia, al fine di definire meglio il suo ruolo come marcatore prognostico, sarà  necessario ampliare la casistica analizzata ed approfondire il ruolo che le modificazioni post-trascrizionali possono esercitare sulla variazione dell'espressione del messaggero di TRAP1.