Genomics and evolution of human phenotypic traits

Extant humans show a wide range of phenotypes that are known to be attributable to genetic, environmental, and sociocultural factors, albeit it is not yet well understood how these influences interact with each other. Our evolution history could explain this phenotypic variability. A critical part of the human phenotypic characterization relates to complex traits, for which the entanglement of their genetic and exogenous basis complicates the identification of the loci underpinning their expression. These complex phenotypes include typical anthropometric traits such as the standing height, for which a significant portion of variance explained by genetic heritability has been demonstrated. Currently, the simultaneous evaluation of a restricted number of known high-penetrance variants is considered the gold standard to underpin genetic bases of human phenotypic variability. However, it seems to be not enough to measure the complex mechanisms of heritability of highly polygenic traits such as stature. Indeed, the genetic architecture of complex traits is highly polygenic, and their heritability is due to the contribution of several thousands of risk loci across the human genome. Recent works claim the Polygenic Risk Score (PRS) as a predicting tool for understanding the genetic architecture of complex phenotypes. Therefore, this project tackles the current trend topic of evolutionary biology and molecular anthropology, aiming to disentangle the heritability for complex human phenotypes. The standing height is the chosen phenotype to explore the power of the proposed approach, as mounting evidence is going to be collected on modern and ancient samples. GWAS data related to the trait was already available in the GWAS Catalog; thus, they were leveraged as base datasets to derive PRS in 114 ancient individuals recruited for the study (5000 BCE – 800 CE). They have been subjected to consolidated ancient genomics protocols and a personally developed bioinformatics pipeline to generate ex novo low-coverage ancient genomes to be leveraged in the analysis. Stature skeletal estimates were also collected from each sample. PRSice and PRSet were used for PRS calculation to generate individual scores for the genetic liability to the most heritable human body shape-related trait. Polygenic scores explain a small but significant proportion of the variance in height in ancient individuals, and both PRS and skeletal stature seem to vary through time between northern Europe and Italy. As δ13C and δ15N stable isotope data were also available for the samples, they were considered valuable meta-data to correct the discovery model and broaden the knowledge about the environmental factors impacting the onset of the anthropometric trait. Specifically, a portion of the predicted genetic change in stature could be attributable to significant admixture events as previously noted for the Central and Northern Europeans; however, the Italian samples show a subsequent decrease in genetic height, even accounting for the diet signatures. Moreover, the evaluation of the variants involved in generating the polygenic scores underlined the effect of skeletal and hormonal homeostasis in the development of the standing height. The approach pursued shows how polygenic scores can be leveraged to separate the impact of genetics and environment on a population level. Even though many technical and analytical challenges need to be further addressed, the current project is one of the first attempts to merge these research fields into a concerted framework to highlight the evolutionary trajectories of human complex phenotypic traits.

Le attuali popolazioni umane mostrano un'ampia gamma di fenotipi noti per essere attribuibili a fattori genetici, ambientali e socioculturali, anche se non è ancora ben noto come questi interagiscano tra loro. Una parte critica della caratterizzazione fenotipica umana riguarda infatti i tratti complessi, per i quali l'intreccio delle loro basi genetiche e dei fattori ambientali complica l'identificazione dei loci sottesi alla loro espressione. Questi fenotipi complessi includono tratti antropometrici tipici come la statura, per i quali è stato dimostrato come una parte significativa della varianza sia spiegata dall'ereditarietà genetica. La valutazione simultanea di un numero limitato di varianti note ad alta penetrazione è attualmente considerata il gold standard per indagare le basi genetiche della variabilità fenotipica umana. Tuttavia, tale metodo sembra non rivelarsi sufficiente al punto di misurare i complessi meccanismi di ereditabilità di tratti altamente poligenici come la statura. In effetti, l'architettura genetica dei tratti complessi è altamente poligenica e la loro ereditabilità è dovuta al contributo di diverse migliaia di loci di rischio nel genoma umano. Tuttavia, lavori recenti affermano che il Polygenic Risk Score (PRS) è uno strumento predittivo promettente per comprendere l'architettura genetica di fenotipi complessi. Pertanto, il presente progetto affronta l'attuale tema di tendenza della biologia evolutiva e dell'antropologia molecolare: districare i meccanismi della complessa architettura genetica alla base della ereditabilità della statura. I dati GWAS relativi al tratto sono stati reperiti dal GWAS Catalog e sfruttati come base data per derivare i PRS in 114 individui antichi selezionati per lo studio (5000 BCE – 800 CE). I relativi resti scheletrici sono stati sottoposti a consolidati protocolli di genomica antica e pipeline bioinformatiche sviluppate personalmente per generare genomi antichi low-coverage. Da ciascun campione sono state raccolte anche le stime della statura scheletrica, disponibili a partire da studi precedenti. PRSice e PRSet sono stati utilizzati per il calcolo del PRS per generare punteggi individuali indicanti l’influenza genetica sottesa al tratto in esame. I punteggi poligenici spiegano una piccola ma significativa proporzione della varianza nella statura degli individui antichi e sia il PRS che la statura scheletrica sembrano variare nel tempo tra il nord Europa e l'Italia. Poiché per i campioni analizzati erano disponibili anche dati relativi alle firme degli isotopi stabili δ13C e δ15N, questi sono stati considerati preziosi meta-dati per correggere il modello e ampliare le conoscenze sui fattori ambientali che influiscono sull'insorgenza di tale carattere antropometrico. In particolare, parte del cambiamento genetico osservato in termini di statura potrebbe essere attribuibile a significativi eventi di mescolamento come precedentemente osservato per i paesi dell'Europa centrale e settentrionale; tuttavia, i campioni italiani mostrano una successiva diminuzione dell'altezza genetica, anche tenendo conto delle firme della dieta. Inoltre, la valutazione delle varianti coinvolte nella generazione del PRS ha evidenziato l'effetto dell'omeostasi scheletrica e ormonale nello sviluppo della statura. L'approccio perseguito mostra come i punteggi poligenici possano essere positivamente valutati per separare l'impatto della genetica e dell'ambiente a livello di popolazione. Anche se molte sfide tecniche e analitiche devono essere ulteriormente affrontate, tale progetto è uno dei primi tentativi di fondere diversi campi di ricerca in un quadro concertato per evidenziare le traiettorie evolutive dei tratti fenotipici umani complessi.