Antibiotici glicopeptidici nell'era postgenomica

Gli antibiotici glicopeptidici (GPA) di ultima generazione rappresentano una delle armi pi๠efficaci nella lotta contro le infezioni gravi causate da batteri Gram-positivi multi-farmaco resistenti, quali S.Aureus, S.Pneumoniae, Enterococcus spp e Clostridium difficile. Il loro meccanismo d'azione principale consiste nell'inibire le reazioni di transpeptidazione del peptidoglicano, la componente principale della parete cellulare microbica. Gli antibiotici glicopeptidici naturali vengono sintetizzati da actinomiceti del suolo e sono stati scoperti a partire dagli anni '50. Tra queste molecole figura vancomicina, scoperta nel 1953 ed approvata per l'uso clinico dalla FDA nel 1958, che rappresenta tutt'ora una valida terapia contro le infezioni gravi da Gram-positivi. La struttura di base ਠquella di un eptapeptide non ribosomiale prodotto da aminoacidi proteinogenici e non proteinogenici (cinque amminoacidi aromatici nella vancomicina e tutti e sette aromatici nella teicoplanina) legati a residui saccaridici, atomi di cloro, gruppi metilici e - nel caso della teicoplanina - a una catena lipidica. Legami crociati fra i residui aromatici (tre nella vancomicina e quattro nella teicoplanina) conferiscono loro quella caratteristica conformazione strutturale che rappresenta la tasca di legame per il target dell'antibiotico presente nella parete delle cellule batteriche. Teicoplanina ਠstata descritta per la prima volta nel 1978 ed introdotta in ambito clinico in Europa e in Giappone (rispettivamente nel 1988 e 1998) per trattare le infezioni gravi della cute e degli annessi cutanei provocate da batteri Gram-positivi. Il farmaco attualmente in uso ਠcostituito da una miscela di cinque molecole lipoglicopeptidiche che differiscono tra loro per la lunghezza e la ramificazione della coda dell'acido grasso legato alla glucosammina. Le molecole di seconda generazione, telavancina, oritavancina e dalbavancina, sono state approvate recentemente per l'impiego clinico. Telavancina ਠun prodotto di semisintesi ottenuto a partire da vancomicina; risulta avere una maggiore potenza verso i batteri Gram-positivi e una migliore farmacocinetica rispetto ai prodotti di prima generazione. Oritavancina ਠun farmaco derivante da cloroeremomicina, che a sua volta ਠuna variante della vancomicina; ਠstata approvata nel 2014 per il trattamento delle infezioni cutanee e dei tessuti molli da Gram-positivi negli adulti. E' l'unico glicopeptide a mantenere un'attività  elevata verso Staphylococcus aureus vancomicina resistente (VRSA) e enterococchi vancomicina resistenti (VRE) con fenotipo VanA. Dalbavancina, l'ultimo farmaco glicopeptidico introdotto nella pratica clinica, ਠstata approvata dalla FDA nel 2014 sulla base dei risultati di due studi clinici: DISCOVER 1 e DISCOVER 2 che hanno dimostrato la non inferiorità  della terapia mono-settimanale a base di dalbavancina rispetto a quella quotidiana con vancomicina. Infine sono presentati i vari metodi biotecnologici usati per la ricerca e la produzione di antibiotici glicopeptidici. Sono state esaminate le strategie adottate per aumentare la produzione microbica (dal classico miglioramento dei ceppi all'ingegneria genetica razionale), i recenti progressi nell'estrazione del genoma, la derivatizzazione chemio-enzimatica e la biosintesi combinatoriale per espandere la diversità  chimica dei glicopeptidi e per affrontare la continua evoluzione della resistenza agli antibiotici. L'espressione eterologa e la biosintesi combinatoriale dei cluster genetici biosintetici (BGC) codificanti per i GPA rimangono delle tecniche ancora molto lunghe e difficili da realizzare. In particolare devono essere fatti degli ulteriori sforzi per sviluppare degli ospiti eterologhi adeguati per i BGC codificanti per i GPA complessi.