Il disturbo depressivo maggiore (Major Depressive Disorder, MDD) ਠun disturbo psichiatrico caratterizzato da umore basso per un periodo di almeno due settimane, con una tale intensità da compromettere la qualità di vita. Si tratta di una patologia che affligge oltre 300 milioni di individui nel mondo. Per la terapia vengono prescritti antidepressivi †œtradizionali†� in cui la classe degli SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors - Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina) svolge un ruolo di primaria importanza. Purtroppo essi possiedono una latenza di settimane o mesi prima di fornire un beneficio terapeutico, effetti collaterali non trascurabili e circa un terzo di pazienti non risponde al trattamento. Considerato l'impatto della MDD sulla vita delle persone ed il rischio di suicidio nei pazienti depressi, scoprire nuove terapie o migliorare quelle esistenti ਠun'azione cruciale della ricerca farmaceutica in questo campo. Nella mia tesi vengono discusse alcune terapie farmacologiche per la MDD, sia quelle rappresentate dalla classe degli SSRI che quelle derivanti da nuove molecole come la Vortioxetina, un antidepressivo definito †œmulti-modale†� per i suoi †œmulti-target†� recettoriali, entrata di recente in commercio in Italia (approvata nel 2017). Tra i potenziali antidepressivi si trova anche la Scopolamina, la quale genera un effetto antidepressivo rapido attraverso la riduzione di un'eccessiva attività colinergica nel SNC e induce plasticità sinaptica. Attualmente evidenze sperimentali sembrano indicare che una disfunzione della neurotrasmissione potrebbe essere solo la punta dell'iceberg della fisiopatologia della depressione. Le vie di trasduzione del segnale, come la via mTOR ed il loro effetto sulla sinaptogenesi e sulla plasticità sinaptica paiono essere delle keystones per la chiara comprensione della genesi dei disturbi depressivi. Tutto ciಠfornisce una nuova direzione allo sviluppo della terapia antidepressiva. Le molecole pi๠promettenti, attualmente in fase di studio, sono ALKS-5461, Ketamina (ed i suoi metaboliti), Rapastinel, i modulatori dei recettori NMDA (NMDAR) e dei metabotropici del glutammato. ALKS-5461 ਠun'associazione di Buprenorfina e Samidorphan attualmente in fase clinica III per il trattamento della MDD. Il suo effetto antidepressivo avviene tramite l'inibizione dei recettori k. La Ketamina ਠun antagonista NMDA che alla dose di 0.5 mg/kg e.v. genera un effetto antidepressivo rapido, entro 4 ore, per 3-7 giorni, attraverso numerosi meccanismi che paiono tutti convergere verso una migliorata plasticità sinaptica. Ulteriori indagini sulla sua efficacia e sicurezza a lungo termine sono perಠnecessarie. Il Rapastinel ਠun agonista parziale dei NMDAR, al sito di legame della glicina. Esso produce un potenziamento cognitivo ed un effetto antidepressivo rapido e sostenuto. Tra i modulatori dei recettori metabotropici del glutammato, i pi๠rilevanti sono gli antagonisti dei recettori mGlu2/3, i quali, in test pre-clinici, mostrano un effetto antidepressivo accompagnato da un'azione pro-cognitiva ed ansiolitica. Si ਠnotato, inoltre, un effetto antidepressivo anche da parte dei modulatori allosterici negativi dei recettori mGlu5 e qualche evidenza pre-clinica ਠemersa dai modulatori dei recettori mGlu4 e 7. La MDD ਠuna patologia complessa, caratterizzata da numerosi meccanismi biologici. Rispetto alle terapie già in essere, i nuovi potenziali trattamenti farmacologici mostrano una pi๠rapida insorgenza d'azione ed un pi๠ampio spettro di target terapeutici. In virt๠della complessità , elevata variabilità soggettiva e larga diffusione della patologia, questi fattori costituiscono assieme un aspetto non trascurabile nella †œproposta†� di una terapia sempre pi๠efficace e sicura.
Evidenze farmacologiche e cliniche recenti sul trattamento della Depressione Maggiore
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2019
Abstract
Il disturbo depressivo maggiore (Major Depressive Disorder, MDD) ਠun disturbo psichiatrico caratterizzato da umore basso per un periodo di almeno due settimane, con una tale intensità da compromettere la qualità di vita. Si tratta di una patologia che affligge oltre 300 milioni di individui nel mondo. Per la terapia vengono prescritti antidepressivi †œtradizionali†� in cui la classe degli SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors - Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina) svolge un ruolo di primaria importanza. Purtroppo essi possiedono una latenza di settimane o mesi prima di fornire un beneficio terapeutico, effetti collaterali non trascurabili e circa un terzo di pazienti non risponde al trattamento. Considerato l'impatto della MDD sulla vita delle persone ed il rischio di suicidio nei pazienti depressi, scoprire nuove terapie o migliorare quelle esistenti ਠun'azione cruciale della ricerca farmaceutica in questo campo. Nella mia tesi vengono discusse alcune terapie farmacologiche per la MDD, sia quelle rappresentate dalla classe degli SSRI che quelle derivanti da nuove molecole come la Vortioxetina, un antidepressivo definito †œmulti-modale†� per i suoi †œmulti-target†� recettoriali, entrata di recente in commercio in Italia (approvata nel 2017). Tra i potenziali antidepressivi si trova anche la Scopolamina, la quale genera un effetto antidepressivo rapido attraverso la riduzione di un'eccessiva attività colinergica nel SNC e induce plasticità sinaptica. Attualmente evidenze sperimentali sembrano indicare che una disfunzione della neurotrasmissione potrebbe essere solo la punta dell'iceberg della fisiopatologia della depressione. Le vie di trasduzione del segnale, come la via mTOR ed il loro effetto sulla sinaptogenesi e sulla plasticità sinaptica paiono essere delle keystones per la chiara comprensione della genesi dei disturbi depressivi. Tutto ciಠfornisce una nuova direzione allo sviluppo della terapia antidepressiva. Le molecole pi๠promettenti, attualmente in fase di studio, sono ALKS-5461, Ketamina (ed i suoi metaboliti), Rapastinel, i modulatori dei recettori NMDA (NMDAR) e dei metabotropici del glutammato. ALKS-5461 ਠun'associazione di Buprenorfina e Samidorphan attualmente in fase clinica III per il trattamento della MDD. Il suo effetto antidepressivo avviene tramite l'inibizione dei recettori k. La Ketamina ਠun antagonista NMDA che alla dose di 0.5 mg/kg e.v. genera un effetto antidepressivo rapido, entro 4 ore, per 3-7 giorni, attraverso numerosi meccanismi che paiono tutti convergere verso una migliorata plasticità sinaptica. Ulteriori indagini sulla sua efficacia e sicurezza a lungo termine sono perಠnecessarie. Il Rapastinel ਠun agonista parziale dei NMDAR, al sito di legame della glicina. Esso produce un potenziamento cognitivo ed un effetto antidepressivo rapido e sostenuto. Tra i modulatori dei recettori metabotropici del glutammato, i pi๠rilevanti sono gli antagonisti dei recettori mGlu2/3, i quali, in test pre-clinici, mostrano un effetto antidepressivo accompagnato da un'azione pro-cognitiva ed ansiolitica. Si ਠnotato, inoltre, un effetto antidepressivo anche da parte dei modulatori allosterici negativi dei recettori mGlu5 e qualche evidenza pre-clinica ਠemersa dai modulatori dei recettori mGlu4 e 7. La MDD ਠuna patologia complessa, caratterizzata da numerosi meccanismi biologici. Rispetto alle terapie già in essere, i nuovi potenziali trattamenti farmacologici mostrano una pi๠rapida insorgenza d'azione ed un pi๠ampio spettro di target terapeutici. In virt๠della complessità , elevata variabilità soggettiva e larga diffusione della patologia, questi fattori costituiscono assieme un aspetto non trascurabile nella †œproposta†� di una terapia sempre pi๠efficace e sicura.File | Dimensione | Formato | |
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https://hdl.handle.net/20.500.14242/301764
URN:NBN:IT:UNIMORE-301764