Tre antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) hanno diversa potenza nell'inibizione delle vie di trasduzione del segnale GnRH-dipendenti

L'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) ਠessenziale per la produzione e secrezione degli ormoni follicolo-stimolante (FSH) e luteinizzante (LH), i quali regolano la maturazione sessuale e le funzioni riproduttive. àˆ un decapeptide rilasciato dall'ipotalamo e lega un recettore (GnRHR) accoppiato a proteina G espresso nelle cellule gonadotrope dell'ipofisi anteriore. Nell'ipofisi, i segnali intracellulari GnRH-dipendenti coinvolgono prevalentemente la proteina Gαq/11, la cui attivazione ਠassociata ad aumento intracellulare di ioni calcio (Ca2+), all'attivazione degli enzimi mitogen-activated protein chinasi (MAPK) e β-catenina, nonchà© alla trascrizione del gene che codifica la subunità  Î² di LH (LHB). Antagonisti del GnRH quali Cetrorelix, Ganirelix e Teverelix, differiscono dall'ormone per 1-2 amino acidi e vengono impiegati per inibire la secrezione di gonadotropine endogene durante i protocolli di stimolazione ovarica in fecondazione assistita. Un confronto in vitro tra questi tre antagonisti non ਠmai stato fatto. L'azione dei tre antagonisti del GnRH ਠstata confrontata utilizzando linee cellulari human embryonic kidney HEK293, murine gonadotroph pituitary LβT2 e human neuroblastoma SH-SY5Y trasfettate ed esprimenti GnRHR. Tali cellule sono state stimolate con GnRH e per tempi diversi, in presenza o in assenza di diverse dosi di GnRH. L'inibizione di molecole e vie di trasduzione del segnale quali cAMP/PKA-pathway, pERK1/2, aumento di Ca2+ intracellulare e β-catenina, nonchà© l'espressione del gene Lhb murino sono stati valutati utilizzando diverse metodiche quali bioluminescence resonance energy transfer (BRET), Western blotting, immunofluorescenza e real-time PCR. I risultati dimostrano che Cetrorelix ha maggiore potenza nell'inibire l'aumento di Ca2+ intracellulare e la produzione di cAMP indotta dalla concentrazione tre volte superiore alla dose efficace al 50% (3xEC50) di GnRH. Tuttavia, non sono state riscontrate differenze significative nella modulazione del segnale GnRH-dipendente indotto dagli antagonisti sugli eventi intracellulari a valle. Tali differenze sono state attestate dalla modulazione, esercitata in modo similare, sull'espressione del gene Lhb. Le evidenze emerse tra i tre antagonisti suggeriscono che queste molecole abbiano una diversa efficacia in vivo, a livello ipofisario. Tali dati sono rilevanti in merito al loro uso nelle pratiche di fecondazione assistita e per la personalizzazione delle cure dell'infertilità .