Acidi triazolilmetanboronici sostituiti: nuovo scaffold per inibitori di serina ß-lattamasi.

La resistenza agli antibiotici β-lattamici ਠun problema di carattere globale ed ਠdestinato ad aumentare dato il forte incremento registrato negli ultimi anni di infezioni antibiotico-resistenti. Per fare fronte a quest'emergenza la comunità  scientifica ha messo in atto diverse strategie, tra cui la associazione all'antibiotico beta-lattamico di inibitori di β-lattamasi, enzimi che inattivano l'antibiotico. Per quelli commercialmente disponibili si ਠgià  osservato l'insorgere di resistenze, mentre una valida alternativa ਠrappresentata dagli acidi boronici. Quest'ultimi interagiscono con il sito catalitico dell'enzima, formando un addotto covalente reversibile, mimando lo stato di transizione dell'idrolisi dell'anello β-lattamico. In questo contesto, nel 2001 il gruppo di ricerca del Prof. Prati ha riportato la sintesi di acidi α-amidoboronici con costanti di inibizione enzimatica nel basso nanomolare. Successivamente, gli studi si sono focalizzati sul miglioramento delle interazioni con il sito attivo dell'enzima, sostituendo il gruppo carbossammidico con bioisosteri come la solfonammide, urea, tiourea, fosfonammide e [1,2,3]-triazolo 1,4 disostituito. In particolare, sfruttando le similarità  tra l'anello triazolico e l'ammide, quali la planarità , momento dipolare e capacità  di formare legami a ponte di idrogeno, nel 2015 il gruppo di ricerca nel quale mi sono inserita ha identificato negli acidi α-triazolil- metanboronici promettenti inibitori delle serina β-lattamasi. L'obiettivo di questo lavoro di tesi ਠstato l'ampliamento della suddetta libreria, ottenendo acidi boronici α-triazolo sostituiti achirali, precedentemente rivelatisi lo scaffold pi๠promettente. Il lavoro di sintesi si ਠconcentrato sull'ottenimento di composti azido-metan boronici, analizzando i diversi gruppi protettivi del boro, tra cui sale di potassio organotrifluoroborato, N-metil-aminoacetico-boronato, 1,8-diaminonaftalene-boronato, l'estere pinacolico e l'estere pinandiolico, valutandone inoltre la fattibilità  sintetica, resa, stabilità , facilità  di isolamento e purezza. Successivamente, questi composti sono stati utilizzati in combinazioni con diversi alchini terminali nella reazione di cicloaddizione catalizzata da Cu(I) (Copper-catalyzed Alkyne-Azide Cycloaddition, CuAAC). In questo modo ਠstato possibile ottenere una libreria di 24 molecole in cui la natura del sostituente in posizione 4 dell'anello triazolico consente di esplorare lo spazio chimico, mantenendo al contempo una linearità  e facilità  di sintesi. Infine, la rimozione del gruppo protettivo del boro ha portato al conseguimento degli acidi boronici α-triazolo sostituiti desiderati con ottime rese complessive e purezza. I composti sono attualmente in corso di valutazione di attività  biologica presso i laboratori del professor Robert Bonomo della Case Western Reserve University.